Sundhedsvidenskab > Månedens profil > Anne Tybjærg Hansen

01. oktober 2010

Anne Tybjærg Hansen

Sandheden om kolesterol

Mere end en mio. danskere indløser hvert år en recept på hjertemedicin. For høje niveauer af kolesterol i blodet giver åreforkalkning, som kan føre til iskæmisk hjertesygdom, en lidelse, der er blandt de største dræbere i vores moderne samfund. Siden 1994 er forbruget af kolesterolsænkende medicin mere end tidoblet, men hvad er fakta, og hvad er myter, når det drejer sig godt kolesterol og dårligt kolesterol? Professor Anne Tybjærg Hansen er månedens profil i oktober, og hun giver her sit bud på svaret.

Af Malene Steen Nielsen Flagga 

Anne Tybjærg kom til medicinstudiet ad omveje. "Jeg dansede faktisk ballet," fortæller hun. "Det var det, jeg ville, men det faldt ikke i så god jord i min familie. Som nysproglig student læste jeg så til cand.mag. i tre år, før jeg indrømmede, at det simpelthen ikke var mig. Skulle jeg læse på universitetet, så skulle det være medicin, og selvom jeg tænkte, at det ville blive svært med min studentereksamen, så gjorde jeg det nu alligevel - og det har jeg aldrig fortrudt."

Professor Anne Tybjærg Hansen.

Hvordan kommer kroppens fedt rundt?
Efter sin uddannelse blev Anne Tybjærg kandidatstipendiat på universitets basalkursus i lægevidenskab.
"Vi havde avancerede kurser i fx biofysik og matematik, især det sidste var rimeligt hardcore for mig," husker hun. "Men det var mægtigt sjovt, vi havde professor Sten Knudsen i biofysik, og han var jo fantastisk. Samtidig forskede jeg hos overlæge Hans Meinertz fra Kardiologisk afdeling B på Riget, som kørte hele lipidklinikken. Og ad den vej begyndte jeg at interesserer mig for de partikler, der transporterer kroppens energifedt rundt, og for de antenner eller receptorer, som reagerer på disse transport-partikler."

Energifedt er afgørende som brændstof og til at stabilisere cellernes membraner, så de rigtige stoffer kan blive transporteret ind i cellerne. Det meste af kroppens energifedt findes enten som molekylerne triglycerid eller som kolesterol, og er pakker ind i transport-kufferter med navne som kylomikroner, HDL ("det gode kolesterol"), VLDL, IDL, og LDL ("det dårlige kolesterol"). Disse transport-partikler har forskellige størrelser og det samme gælder fordelingen af triglycerid og kolesterol. En kylomikron transporterer næsten udelukkende triglycerid og er så stor, at den ikke kan sætte sig i karvæggen og give åreforkalkning. Det kan de andre transportører til gengæld. Men da det er kolesterolindholdet i kufferterne og ikke triglyceriderne, der er farlige, da kolesterol i modsætning til triglycerider ikke kan nedbrydes af cellerne, er selve fordelingen af fedtstoffer også vigtig.

Mutationer kan give højt kolesteroltal
"I blodet transporteres det meste af kroppens kolesterol i LDL, og vi ved, at for meget LDL kolesterol  kan give åreforkalkning," fortæller Anne Tybjærg. "Hos Hans Meinertz så jeg på mutationer (ændringer i arveanlægget) i LDL-receptoren, som giver såkaldt Familiær Hyperkolesterolæmi. Det er en arvelig sygdom, og faktisk lider mindst en ud af 500 danskere af den, måske flere. Sygdommen skyldes mutationer i det gen (arveanlæg), der styrer LDL-receptoren, som griber det dårlige kolesterol og tager det ind i leveren, hvor det så enten bliver genbrugt eller skilt ud i galden. Den receptor kan vi godt lide, så mutationer, der får den til at fungere dårligt, giver for højt kolesteroltal.

Hans Meinertz arbejdede med patienter med forskellige ændringer i fedtstofskiftet, og var specielt interesseret i arvelige forhold omkring LDL-receptoren.

"Gener bliver hotte en dag"
"Jeg arbejdede hos ham et år og havde derefter min turnus på Riget," fortsætter hun. "På det tidspunkt troede jeg, at jeg ville være kliniker, for jeg syntes det var spændende, at se patienter. Jeg kunne især godt lide at stille diagnoser, det var udfordrende, og jeg var - og er -rigtig god til det. I løbet af denne periode blev jeg mere og mere interesseret i genernes betydning for udvikling af sygdom, som på det tidspunkt - midt i 80'erne - var et rimelig uopdyrket område. Jeg husker, at jeg diskuterede en del med min far, som også var læge, om det. Han var helt sikker på, at genernes betydning for sygdom ville blive virkelig "hot" på et tidspunkt, så han foreslog, at jeg tog kontakt til en Professor Jørn Nerup på Steno Diabetes Center/Hagedorn Forskningslaboratorium, som allerede på dette tidspunkt arbejdede med gener, diabetes og karsygdom."

En defekt kolestrol-kuffert når ikke frem
Kontakten blev til en stilling, hvor Anne Tybjærg Hansen arbejdede som fondslønnet i flere år. Hun studerede mest genernes rolle i åreforkalkning, og da hendes interesse ikke så meget omfattede diabetes, følte hun sig indimellem noget alene.
"Så læste jeg om den engelske forsker Professor Steve Humpries, som studerede, hvordan variation i en række gener påvirkede risikoen for åreforkalkning i den generelle population," fortæller hun. "Så jeg tog til London og snakkede med ham, blev der i 2½ år og det var simpelthen fantastisk. Der var store tanker og højt til loftet, og forskere fra hele verden kom lige forbi, eller var der på sabbatical. Der havde jeg også min første forskningsmæssige "aha"-oplevelse."
Anne Tybjærg og kollegerne i London var i gang med at undersøge paitienter for variationer i det gen, som koder for det protein, der skal binde de kolesterolholdige  LDL partikler fast til LDL-receptoren. "Det er klart, at hvis selve LDL-kufferten har en defekt på overfladen, så kan det ikke "lægge til kaj" det rigtige sted, så bliver kolesterolet ikke fjernet fra blodet og optaget i leveren, og man ender med samme effekt som ved Familiær Hyperkolesterolæmi - hvor problemet er med selve kajen. Man får forhøjet kolesterol i blodet. I min disputats beskrev jeg denne genetiske sygdom, og den tilhørende artikel er nok én af de mest citerede, jeg har begået."

Fra kardiologi til klinisk biokemi
Da Anne Tybjærg vendte hjem fra England - nu beriget med mand og nyfødt barn - var opgaven at finde ud af, hvad retning karrieren skulle tage.

"Jeg ville gerne forske," siger hun. "Men jeg ville også gerne have en eller anden form for kontakt til patienterne. Jeg var ganske kortvarigt ansat på en kardiologisk afdeling, for det lå nær mit forskningsfelt, men jeg var ligesom vokset fra at løbe rundt på en afdeling, hvor der var mange rutiner og nogle sure sygesøstre, der hellere ville drikke kaffe end passe patienterne. Det kunne jeg ikke holde ud." Hun søgte derfor en kursus stilling i klinisk biokemi, et meget forskningstungt speciale, og fik den. "Molekylærgenetikken er fremtiden i klinisk biokemi, og jeg kan både forske og lave diagnostik på arvelige hjertesygdomme og andre hyppige sydgdomme i samarbejde med mine fantastisk dygtige medarbejdere, med kardiologerne, og med klinisk genetikere. Det er et superspændende arbejde."

I 2007 var jeg Anne Tybjærg Hansen med til at grundlægge Rigshospitalets Center for Arvelige Hjertesygdomme (REAH) sammen med Kardiologisk afdeling og Klinisk Genetisk afdeling, hvor forskere og læger udfører den genetiske diagnostik af disse patienter." I december 2009 blev jeg så professor i klinisk biokemi med fokus på "translationel molekylær kardiologi" - altså molekylær kardiologi "from bench to bedside"," fortæller hun.

Er lavt HDL årsagen til hjertesygdomme?
Den gængse opfattelse af kolesteroltal og godt vs. dårligt kolesterol har ind til for nylig været, at LDL- aflejrer kolesterol i karvæggene, mens HDL kan fjerne det. "Derfor skulle det jo gælde om at øge sit HDL-tal, for hvis HDL er lavt, så kan det i sig selv give åreforkalkning," fortæller anne Tybjærg. "Men min gruppe og jeg  tror ikke rigtigt på, at isoleret lavt HDL giver åreforkalkning. Der findes mennesker med genetiske mutationer som giver dem et lavt HDL-tal, uden af at de af den grund har øget risiko for hjertesygdomme. Det resultat , som siden er støttet af andre, har skabt en del røre internationalt.  Ja, lavt HDL er en markør for øget risiko for hjertesygdomme. Men det er  formentlig ikke årsagen."

Anne Tybjærg Hansens forskning går i dag fortsat ud på at studere associationerne mellem genetiske varianter og en sygdom. Især har hun og hendes forskergruppe de seneste år brugt genetikken til at se på årsagssammenhænge for en biomarkør, som fx lavt HDL-kolesterol.

Et symptom på en sygdom behøver ikke være årsagen
"Vi undersøger, om en biomarkør for en sygdom er et tegn, en indikation på sygdommen eller en årsag til sygdommen," fortæller hun."Hvis folk hoster når de er forkølede, så siger vi jo ikke, at hosten forårsager forkølelsen. Den er et symptom. Og for vores forståelse og  behandling af sygdomme er det jo vigtigt, at vi kan skelne mellem et symptom på en sygdom, og en årsag til den."

Anne Tybjærgs studier viser bl.a., at det måske ikke nytter at behandle et isoleret lavt HDL for at mindske risikoen for hjertesygdomme. "Mange medicinalfirmaer forsker intensivt i at markedsføre medicin, som hæver HDL, da højt kolesterol og hjertesygdomme er et stort problem i Vesten," fortsætter hun. "Pfizer havde fx for ganske nylig et præparat (Torcetrapib), som skulle hæve HDL - ved at påvirke transportmolekylernes udveksling af triglycerider og kolesterol. Ideen var, at kolesterolindholdet i HDL ville stige og det skulle så være gavnligt ... Hvis man altså tror på, at højt HDL-kolesterol er gavnligt i sig selv. Man kunne jo spørge, hvor hensigtsmæssigt det er at gribe ind i disse udvekslingsmekanismer, for det er jo en konstant strøm, hvor kolesterolet skal tilbage til leveren. Og vi kender ikke hele transportsystemet og alle mekanismerne endnu. Pfizer lavede et kæmpeforsøg, og forsøgspersonerne fik tårnhøje HDL-niveauer. Problemet var bare, at folk døde af det. Pfizer måtte stoppe forsøget og endte med at afskedige 15 % af deres ansatte på verdensplan. Jeg blev mægtig upopulær med en artikel i Science, hvor jeg forklarede det katastrofale resultat med, at Pfizer måske var gået for hurtigt frem, og havde overhørt, at der jo fandtes genetiske studier, som pegede på, at det måske ikke hjalp på risikoen for hjertesygdomme at øge HDL. Der findes jo desværre forskere, som er heavily subsidized af medicinalfirmaer, og de gik ud med alle mulige søforklaringer. I stedet for bare at indrømme, at det var et fejlslagent projekt, og finde ud af, hvorfor det ikke gik så godt.

Det er en kæmpe diskussion i faglige kredse, den er stadig i gang med masser af sjove møder og diskussioner. Jeg har fx fået en invitation til et møde, der handler om "The HDL controversy", og det er da morsomt. Men pointen er, at det bare ikke er så simpelt som "godt" og "dårligt" kolesterol. Der er signalveje mellem transport-kufferterne, det er et komplekst system, der udveksler triglycerider og kolesterol mellem kufferterne, og vi skal kigge på helheden."

Moderne forskning i gener og kolesterol
I dag har Anne Tybjærg en række phd-studerende, og fortsætter sit arbejde med at studere de gener, som påvirker HDL-kolesterol. "Jeg har én PhD-studerende, som ser på, hvordan triglyceriderne som markør påvirker risikoen for hjertesygdomme. To andre studerer de transportere i cellernes membraner, som sluser kolesterol ud og ind ad cellen, mens en fjerde PhD ser på disse transportører i galdegangene og i tarmen. Hvis galden bliver overmættet med kolesterol, får man galdesten. Der er fundet en variation i disse transportere, som giver galdesten, fordi de transporterer for meget kolesterol ud i galden, men samtidig bliver det fjernet fra blodet. Er man så beskyttet mod hjertesygdomme?  
En femte PhD ser på gener og aldring, da hjertesygdomme også kommer med alderen.

Mine to sidste PhD'ere arbejder med en mærkværdig sygdom - amyloidose - hvor protein aflejres i forskellige organer og i karvæggene. Der er mange proteiner, som kan give amyloidose, og jeg er fascineret af, at mange af disse proteiner også sidder på HDL-transporterne. Så vi undersøger mutationer i de proteiner, der sidder på HDL-transporteren, og som vi ved, giver en arvelig form for amyloidose. Visse svage udgaver af disse mutationer kan måske i den normale befolkning give nogle sygdomsbilleder, som bliver diagnosticeret som noget andet. Det ved vi allerede fra iskæmisk hjertesygdom. Der er  tilfælde, hvor det er amyloidose og ikke aflejring af kolesterol, som giver symptomer på iskæmi i hjertet - nedsat ilttilførsel. Det er jo en helt anden proces. Det er et superspændende studie."

"Nogen gange fortæller jeg mine PhD-studerende, hvordan det hele begyndte, hvordan gen-analyserne begyndte," slutter Anne Tybjærg Hansen. "Da jeg fik interesse for gener i 1980'erne var det helt nyt, vi havde ikke al den smarte teknologi, men brugte Southern blots, som var sindssygt besværlige og tog rigtig lang tid. Og da polymerase-kædereaktionen kom frem, mens jeg var i London, var den en revolution. Men i begyndelsen var den ikke automatiseret, og blev derfor lavet i hånden og på vandbad med stopur!"

Mere info:
Klinisk Biokemisk Afdeling - Rigshospitalet >