09. februar 2012

Hans Bräuner-Osborne

Eliteforsker opsporer organismens ubekendte

Af Lise Penter Madsen

At være på toppen er bogstaveligt talt ikke en ny oplevelse for professor, dr.pharm. Hans Bräuner-Osborne, Institut for Molekylær Lægemiddelforskning, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet (indtil fusionen 1. januar 2012 Institut for Medicinalkemi, Det Farmaceutiske Fakultet).

Som passioneret bjergbestiger har han helt konkret stået på mange toppe, og selvom han ikke er typen, der præsenterer sig selv som topforsker, så viser hans cv, at han også inden for forskningen allerede har været på flere toppe. Den 9. februar når han en ny, når uddannelsesministeren tildeler ham den store EliteForsk-pris, som gives til fremragende forskere under 45 år.

"Prisen uddeles kun til en eller to forskere inden for det sundhedsvidenskabelige område hvert år, så jeg er naturligvis glad og stolt over, at jeg får den anerkendelse," siger Hans Bräuner-Osborne.

Drømmer om at sætte en kim

Han ramte plet, da han i 1988 begyndte på farmaceutuddannelsen. Og det kunne ligne, at han havde lagt en nøje planlagt forskerkarrsiereplan uden svinkeærinder: I 1993 blev han cand.pharm., allerede med publicerede artikler i internationale videnskabelige tidsskrifter, i 1996 ph.d., i 1997 forskningsadjunkt, i 2000 forskningslektor, og i 2002 forsvarede han sin doktordisputats og blev professor. I 1998 blev han vejleder for sin første ph.d. studerende og begyndte dermed etableringen af sin egen forskningsgruppe på Institut for Medicinalkemi.

Men han kan slet ikke lade være. Det er fascinationen og nysgerrigheden, der driver ham i hans efterforskning af kommunikationen mellem cellerne i den humane organisme. Han afdækker den biologiske betydning og funktion af kommunikationen og karakteriserer, hvordan kommunikatørerne - receptorerne og deres signalstoffer - er skruet sammen kemisk og fysiologisk. Ultimativt bliver den samlede viden om struktur og virkning omsat til en forudsigelse om, hvordan et stof skal se ud, syntetiseres, for at have potentiale som lægemiddel.

"Vi er primært interesseret i det grundvidenskabelige, men selvfølgelig drømmer vi alle sammen om at kunne sætte kimen til noget, som en dag kan udvikles til et effektivt lægemiddel," siger Hans Bräuner-Osborne.

Matcher forældreløs receptor med dens signalstof

Måske er der allerede plantet en vigtig kim.

Hans Bräuner-Osborne forsker i en familie af receptorer, der kaldes G protein-koblede receptorer. Den menneskelige organisme har omkring 400 forskellige subtyper af disse receptorer, og for cirka en tredjedels vedkommende kender man ikke deres signalstoffer og funktion. Det repræsenterer naturligvis en udfordring, som Hans Bräuner-Osborne og hans forskningsgruppe, der tæller cirka 15 personer, har måttet kaste sig over.

I gamle dage, dvs. før det humane genom lå kortlagt i 2001 og gav adgang til en DNA-sekvens på 3 milliarder base-par fokuserede farmakologer på at isolere og klone kendte receptorer - for at karakterisere dem og finde de stoffer, de bandt. I dag er mulighederne for at opdage afgørende funktioner og udvikle nye potentielle lægemiddelstoffer mangedoblet, men også mere komplekse. 

"Nu har vi en masse DNA-sekvenser, hvoraf vi stadig ikke kender funktionerne for størstedelen af dem. Men vi kan se på en sekvens, om den er beslægtet med sekvensen for en kendt receptor og dermed sandsynliggøre, at den ukendte sekvens repræsenterer en receptor i samme familie. Da vi ikke kender dens signalstof, kalder vi den en orphan receptor, en forældreløs receptor. Så gælder det om at finde dens 'forældre', altså signalstoffet, for hvis vi skal kunne opklare receptorens biologiske betydning, og om den er involveret i sygdomme og er terapeutisk relevant som mål for nye lægemidler, er det essentielt at finde ud af, hvilket signalstof der aktiverer eller hæmmer den. Den øvelse har vi fokuseret på de seneste ti år."

Det har ført til især en succeshistorie. I 2004-2005 lykkedes det at matche en forældreløs receptor med et signalstof. Receptoren tilhører familien af G protein-koblede receptorer og har fået navnet GPRC6A efter det gen, der koder for den, og dens signalstof er aminosyrerne arginin og lysin. Aminosyrer spiller en vigtig rolle i bl.a. stofskiftet, og Hans Bräuner-Osborne og hans forskergruppe har en hypotese om, at GPRC6A-receptoren har betydning for fedme og diabetes.

"Hvis vi har ret i, at receptoren er associeret med fedme og diabetes, ar det muligt, at den kan være et nyt lægemiddeltarget, og her er der jo et kæmpe behov for nye lægemidler," siger Hans Bräuner-Osborne.

"Hvis vi kan blive de første i verden"

For at opklare GPRC6A's biologiske betydning benytter forskerne to forskellige tilgange.

Den ene er at fremstille kunstige stoffer med kemi og undersøge, hvordan de påvirker receptoren. Den anden tilgang går ud på at bruge knockout-mus, som har fået fjernet genet, der koder for GPRC6A, og sammenligne deres stofskifte med stofskiftet i almindelig mus.

"Vi kan se, at der er forskelle i stofskiftet, men mekanismen for, hvad der præcis sker, forsker vi stadig i.  Det kunne være sjovt, hvis vi ender med at gå hele vejen. Vi var de første i verden, der klonede receptoren, vi var de første i verden, der fandt ud af, at det var aminosyrer, der bandt til den, vi var de første til at lave antagonister, og vi var blandt de første, der lavede en knockout-mus. Vores mål er at også blive de første i verden til at opklare receptorens funktion," siger eliteforskeren.

Kemiske våben gjorde udslaget

Egentlig troede Hans Bräuner-Osborne, at han skulle være elektroingeniør. Fra barnsben var han meget inspireret af en onkel, hvis store interesse var elektronik, og i 1986 begyndte Hans Bräuner-Osborne på DTU.

"Det var helt sort. Jeg havde dybest set ikke sat mig ind i, hvad det indebar at studere og studere på DTU."

Han havde aldrig før været i København, og nu stod han ude på DTU i et fremmedgjort studiemiljø, "lige kommet ind med 4-toget fra det mørke Jylland".

Han holdt i tre måneder.

"Og så havde jeg brug for en tænkepause."

Han valgte at bruge pausen på at aftjene sin værnepligt i civilforsvaret, og her opstod 'kaldet'.

"I civilforsvaret blev jeg udvalgt til blive officer, og gennem uddannelsen talte vi meget om kemisk krigsførelse og om at beskytte hinanden og civilbefolkningen over for nukleare og kemiske våben. Jeg blev meget optaget af, hvordan kampstoffer påvirker organismen, og hvordan lægemiddelstoffer kan modvirke," siger han.

En af hans officerskolleger foreslog ham at blive farmaceut.

"Farma-hva'-for-noget? Jeg havde ingen anelse om, hvad det var. Men så læste jeg om det - i modsætning til, hvad jeg havde gjort, da jeg søgte ind på ingeniørstudiet - og fandt ud af, at det var præcis det, jeg havde lyst til. Og jeg elskede det. Både det faglige, underviserne og studiemiljøet var meget inspirerende."

Forholder sig neutral til fusionen

Netop et godt studiemiljø har gennem mange år været kendetegnende for FARMA.

"Vi tror meget på, at det hænger sammen med, at vi er en fasttømret enhed af en begrænset størrelse. Efter fusionen med Sund og Vet-Life 1. januar i år skal der blandt andet undervises mere på tværs, og det vil meget vel kunne gå ud over det nære studiemiljø og tilknytningsforholdet, som jeg tror, er en stor driver - for de studerende, men også for underviserne. Mange lektorer og professorer på Farma har virkelig en stor forkærlighed for undervisning, og nok også mere end man normalt ser i universitetsverdenen," siger Hans Bräuner-Osborne, som forholder sig afventende og neutral i forhold til fusionen, der ellers har gjort mange på Farma nervøse for, om de drukner på det større Sund og bliver kørt ud på et sidespor.

"Da dekanen sagde, at farmaceutuddannelsen er den tredjestørste uddannelse på Københavns Universitet efter medicin og jura, blev jeg mindre bekymret, og der kan komme mange positive ting ud af at være en del af Sund. Folk er meget dygtige, de har et godt netværk, og fakultetet har en sådan størrelse, at det kan tiltrække sig store bevillinger og rumme store forskningscentre," siger han og tilføjer, at der ikke har været et decideret oprør på Farma.

"De usikkerheder, vi p.t. har, går på helt elementære administrative ting, fordi vi oplevede, at fusionen med Københavns Universitet i 2007 medførte en del usmidig bureaukratisering, der komplicerede samarbejdet på tværs af fakulteterne. Men det kan måske blive meget bedre nu."

Nyt stort projekt under opsejling

Hans Bräuner-Osborne hilser fusionens synergimuligheder velkomne. Der er allerede flyttet tre forskningsgrupper fra Life ind på Institut for Molekylær Lægemiddelforskning.

"Deres forskning er komplementær til vores," siger Hans Bräuner-Osborne.

Selv sidder han, hans forskningsgruppe og to andre grupper slet ikke fysisk på Instituttet. Indtil det Sundhedsvidenskabelige Fakultet får udvidet sine kvadratmetre med Pharma Science Center, som bliver en ny bygning på det tidligere Farma campus og forventes færdig om 3 år, bor de til leje i forskerparken Symbion. Det har Hans Bräuner-Osborne det fint med. Det kræver noget transporttid frem og tilbage mellem instituttet og Symbion, men forskerne var pladsmæssigt ved at blive klemt, og han nyder faciliteterne i Symbion.

Snart bliver hans forskergruppe også udvidet med i hvert fald en ekstra ph.d.-studerende, for han har et nyt stort projekt under opsejling. Succesen med GPRC6A skal følges op med at kortlægge de resterende cirka 130 orphan receptorer. Et projekt der skal ske i samarbejde med en forskergruppe på det frie universitet i Amsterdam, Holland.

"I princippet vil vi gerne lave en matrix, hvor vi tager alle 130 orphan receptorer, forudsiger hvilke signalstoffer, de kan binde, og så teste dem. Vi har dog hverken råd eller kapacitet til at tage alle 130 på en gang, men vi starter op og tager dem fra en kant. Lundbeck Fonden og H. Lundbeck A/S har allerede givet projektet finansiel støtte, og med midlerne fra EliteForsk-prisen kan vi give det risiko-betonede projekt et essentielt boost af driftsmidler til indkøb af bl.a. stofbiblioteker og reagenser til at teste stofferne på receptorerne," siger han.

For at opnå resultaterne samarbejder Hans Bräuner-Osborne tæt med de andre forskergrupper på Institut for Molekylær Lægemiddelforskning.

Syntesekemikerne fremstiller de stoffer, som skal testes, og computerkemikerne bygger de computerbaserede matricer bestående af orphan-receptorernes genetiske data og de potentielle signalstoffers strukturer. Computermetoden hedder kemogenomik og gør det muligt at udvælge de modelstoffer, der er mest interessante at syntetisere for at opklare en sammenhæng mellem struktur og virkning.

Udviklede sin egen profil

Hans Bräuner-Osborne egen interesse svinger mest til den biologiske vinkel, som også var den, der tændte ham, dengang han i civilforsvaret blev interesseret i, hvordan kampstoffer påvirker de biologiske mekanismer i organismen.

"Da jeg studerede og under min ph.d. og postdoc gav professor i medicinalkemi Povl Krogsgaard-Larsen mig mulighed for at udvikle min egen profil. Det er jeg meget taknemmelig for," siger han.

Povl Krogsgaard-Larsen, der siden blev rektor på daværende Farmaceutisk Højskole og i dag bl.a. er formand for bestyrelsen for Carlsberg A/S var en stor inspiration for Hans Bräuner-Osborne.

"Hans forelæsninger om, hvordan signalstofferne interagerer med hjernecellernes receptorer, og hvordan forståelsen af interaktionen kan anvendes til at designe mere rationelle lægemiddelstoffer, ramte spot on."

Via Povl Krogsgaard-Larsens kontakter tilbragte Hans Bräuner-Osborne i forbindelse med sit speciale et år på University of Vermont i USA. Her var den højt respekterede professor, Mark R. Brann, blevet shanghajet fra det prestigefyldte National Institutes of Health, NIH, og var nu i gang med at opbygge en forskningsenhed, der arbejdede med at isolere arvematerialet fra receptorerne og klone dem.

"Dengang - i 1992-1993 - var det forholdsvis nyt, at det kunne lade sig gøre, og Mark Brann havde udgivet nogle epokegørende artikler om metoden. Så der kom jeg med kufferten fuld af stoffer fra Povl Krogsgaard-Larsens forskningsgruppe. Nu skulle stofferne testes for første gang på de klonede receptorer." 

Det var i hvert fald det, Hans Bräuner-Osborne troede, at han skulle gøre.

"Men det viste sig, at Mark Brann ikke var tilfreds med den metode, han hidtil havde anvendt til at teste stoffer på de klonede receptorer. Så jeg fik til opgave at udvikle et nyt system. Det førte til en teknologi, Receptor Selection and Amplification Technology, R-SAT, som blev en stor succes. Mark Brann tog patent på R-SAT og etablerede på den baggrund et firma, der hedder ACADIA Pharmaceuticals og ligger i San Diego."

Foretrækker grundvidenskaben

Hans Bräuner-Osborne blev opfordret til at indtræde i Acadia.

"Økonomisk ville det sikkert have været fordelagtigt, men jeg valgte at tage tilbage og følge det spor, jeg havde været i gang med hos Povl Krogsgaard-Larsen. Det havde været spændende at være med til at udvikle R-SAT, og jeg fik flere artikler ud af det, hvilket var meget vigtigt for mig på det tidspunkt, hvor jeg for alvor skulle i gang med min forskerkarriere, og jeg har ikke så meget som i et millisekund fortrudt, at jeg valgte at fortsatte ad det grundvidenskabelige spor, hvor jeg beskæftiger mig med det, jeg allerbedst kan lide."

Men selvom Hans Bräuner-Osborne tog hjem, sad han ikke fast. Han har bl.a. været på Kyoto University i Japan hos en berømt professor Shigetada Nakanishi, på Harvard Medical School i USA og i medicinalfirmaet Novartis i Basel i Schweiz. Det var i samarbejde med forskergruppen fra Novartis, som siden flyttede til universitetet i Basel, at han fremstillede knockout-musen uden GPRC6A.

Og så er der lige alle de bjerge, han har besteget rundt om i verden på indtil videre 5 ud af de 7 kontinenter. Ekspeditionerne har bl.a. taget ham til sjældent besøgte bjergkæder, som da han foretog en førstebestigning af Aguja de Rune i Patagonien - et bjerg han opkaldte efter en ven, som mistede livet under bjergbestigning i Frankrig.

Siden 2008 er det dog ikke blevet til så mange af de høje bjerge, men til gengæld har han fået tilføjet endnu en passion - sin datter.