Sundhedsvidenskab > Månedens profil > Ian Hickson

01. februar 2010

Ian Hickson

Cancer og aldring: To sider af samme sag?

Ved Center for Sund Aldrig studerer SUNDs nye professor i molekylær aldring den tætte sammenhæng mellem kræft og aldring, og hvordan kroppen beskytter sig mod begge.

Efter secondary school, stod den unge Ian Hickson og skulle vælge karrierevej. "På det tidspunkt havde jeg ikke den store lyst til at blive biolog," fortæller han. "Jeg overvejede en overgang at læse medicin, men var interesseret i biologi og mente at faget havde mange karrieremuligheder, og jeg ønskede noget, hvor jeg kunne være fleksibel."

Han begyndte at læse ved University of Newcastle upon Tyne. Her specialiserede han sig i biokemi, da han var mere grebet af de molekylære aspekter af biologen end områder som zoologi og botanik. "Jeg var meget interesseret i hvordan biologien virker i cellen," husker han," og det fra et kemisk synspunkt. Hvordan fungerer de vekselvirkninger som skaber og vedligeholder en celle, og hvordan virker cellens nøgleelementer, som DNA-replikation? Det var detaljerne omkring de processer i cellen, som fascinerede mig."

PhD-studie med overraskelser

Professor Ian Hickson fra
Center for Sund Aldring ved
Institut for Cellulær og
Molekylær Medicin.

Hans PhD var et såkaldt Industrial Prize Studentship, sponsoreret af firmaet Imperial Chemical Industries. "De betalte mig for at gøre nogle ting, som lyder virkelig mærkeligt," fortsætter Ian Hickson. "Jeg arbejdede på produktion af såkaldt "encellede proteiner", som gik ud på at bruge bakterier som dyrefoder. Ideen var at gro millioner og atter millioner af liter bakterier som en billig proteinkilde - men det slog fejl med et brag." ICI besluttede at droppe projektet og pludselig stod den unge Ian Hickson med 18 mdr. til at afslutte sin PhD, og behovet for en ny forskningsretning.

"Jeg kastede mig over to mutationer af E-coli-bakterien, som har nogle interessante fenotyper, der gør dem særligt følsomme overfor stråling," fortæller han. "Og jeg identificerede gen-produktet fra de muterede gener kaldet recB og recC. Det giver en defekt genetisk i den DNA-reparations-proces der kaldes genetisk rekombination." Projektet blev en stor succes og Ian Hickson endte med at publicere adskillige artikler som førsteforfatter, bl.a. i Nature.

"PhD-studerende kan måske føle, at tingene ikke går så godt efter det første år, men jeg havde slet ingen resultater på det tidspunkt," fortsætter han. "Jeg tror, at det vigtigste for PhD-studerende er at holde fast. Blev ved med at presse på med deres projekt. Det hele ender ofte med at løse sig det sidste år og så får du succes. Jo mere du interesserer dig for noget, jo større er chancen for at du arbejder hårdt og forpligter dig. Det er ofte de PhD-studerendes personlige egenskaber som er vigtigere end ren intellektuel formåen. Det handler om beslutsomhed og ambitioner og hårdt arbejde - det er de kvaliteter som ofte adskiller de gode studerende fra de knapt så gode studerende."
Efter sin PhD, blev Ian Hickson tilbudt et job ved kræftforskningsenheden på University of Newcastle, og det var her, at han begyndte at studere human cancer. Og især fokuserede han på, hvordan DNA-reparationen fungerer i menneske-celler. Han oprettede et helt nyt forskningsprogram, og efter seks år fik han arbejde ved Oxford University, hvor han til sidst blev professor i molekylær onkologi og vicedirektør ved Oxford Cancer Center.

"Jeg så mig så om efter spændende ny muligheder med min nye hustru, Ying," fortsætter han. "Vi havde planer om at tage til Tyskland, men der opstod problemer. På et tidspunkt sludrede jeg med min ven, Vilhelm Bohr, som er knyttet til Center for Healthy Aging, og han fortalte, at SUND var ved at oprette det nye center. Han kontaktede dekan Ulla Wewer mens vi var til en konference sammen. Ulla sendte mig straks en invitation pr e-mail - og resten er, som vi siger, historie."

Aldring er en bivirkning ved kroppens anti-cancer-mekanimser
Professor Ian Hicksons forskning drejer sig grundlæggende om genetisk stabilitet, et område som har fået ham involveret i en lang række projekter. "Med tiden hober skade sig op i vores DNA," forklarer han. "Hver gang en celle deler sig i to, skal alle kromosomer kopieres perfekt og videregives ligeligt ind i de to celler. Hvis den proces bliver forstyrret opstår en tilstand som kaldes aneuploidy, hvor cellen har et abnormt antal kromosomer - og vi ved fra fx Downs Syndrom, hvor følsomme celler er overfor bare én ekstra kopi af ét kromosom. Samtidig er et abnormt antal kromosomer et klassisk karaktertræk ved kræftceller."

Udover kræft, kan kromosonal ustabilitet have andre konsekvenser. Den kan føre til celledød eller en tilstand kaldet senescence, hvor cellerne er i live, men ude af stand til at dele sig. "De sidder der bare, men opfører sig om de er i koma," forklarer Ian Hickson. Og denne komatose celle-tilstand betragtes som en af kroppens forsvarsmekanimser mod cancer. Skades en celle kan den vokse ud af kontrol og udvikle sig til en kræftknude; kroppen reagerer derfor med at sætte cellen i koma. "Og det menes at hænge sammen med aldringsprocessen. Normalt er der masser af cellen i kroppens væv, som kan reparere det, hvis det bliver skadet - men jo flere celler der lægges i koma, jo færre kan hjælpe med regenereringen. Der arbejdes intenst på at vække de komatose celler - omgøre senescencen, men den menes at være irreversibel. Kort sagt, når væv søger at beskytte sig mod cancer, mindsker de uundgåeligt deres regenerative evner ved at drive stamceller i vævet ud i senescens."

Professor ian Hickson påpeger, at mennesket ikke er skabt til at leve så længe, som vi gør i dag. "Vi blev designet til at holde så længe som vores reproduktive alder - men nu bliver vi nemt 50 år ældre end det måske mere. Anti-cancer-mekanismerne er naturligvis yderst vigtige for at forhindre kræft, når vi bliver gamle, men de er også med til at ælde vævet på en måde, som netop definerer aldring. Målet for det center jeg nu bliver en del af, er at sikre, at folk får en aktiv og sund alderdom og ikke ender på hospitaler og plejehjem. Det handler ikke om at få folk til at blive 250. Det er normalt den slags, der får overskrifterne, men faktisk er chancerne for at det sker nok ret små, tænker jeg. Kunne vi forhindre al vævsskade og de senescente celler i at blive dannet, så kan du sikkert holde folk i live meget længe, men du bliver samtidig nødt til at løse problemerne omkring alderdomssygdomme - som fx cancer. Så de to ting hænger i virkeligheden uløseligt sammen - aldring er en del af vore kroppens cancer-beskyttelsesmekanimer.

Indtil vi kurerer kræft, kan vi ikke kurere aldring
For at få en bedre forståelse af, hvordan aldring og cancer virker, har professor Ian Hickson studeret en række humane genetiske sygdomme, hvor patienterne enten har abnormiteter i cancer, aldring eller begge.

Blooms Syndrom er fx karakteriseret ved, at patienterne får adskillige typer kræft meget tidligt i livet. "Vi ved, hvad disse folk mangler rent genetisk, så vi prøver at forstå, hvorfor tabet af det tilhørende protein, kendt som BLM, giver kræft," fortæller Ian Hickson. "Hvis vi kan forstå, hvad det ene gen gør, så vil det fortælle os noget fundamentalt om, hvorfor vi overhovedet har kræft. Vi ved at BLM virker, når DNA kopierer sig selv og at en af proteinets roller er en reparationsproces som hjælper med at vikle kromosomerne fra hinanden, når de deles ud i de to datterceller. Virker proteinet ikke, og DNA'et dermed ikke kopieres nøjagtigt, ender vi i en situation hvor en dattercelle får for meget DNA og den anden for lidt. Og her er vi ved aneuploidy-tilstanden."

"Folk, der lider af Werners Syndom, har også en gendefekt som tilhører samme familie af proteiner som BLM - og den gruppe ser ud til at være meget vigtig for at forhindre både cancer og aldring."
Desuden arbejder professor Hicksom på bagegær som en model for at forstå cancer og aldring i mennesker. "Det er meget nemt at lave mutanter og defekte udgaver af gærcellerne, som har et gen, der svarer til Blooms-genet. Inden for de sidste par år har vi også undersøgt gær for at lære mere omkring aldring - umiddelbart skulle man måske tro, at gær ikke ældes, da det er en encellet organisme og cellen bare deler sig forevigt - men det er ikke tilfældet. Gær har en levealder, og du kan finde gen-mutationer som enten forkorter eller forlænger denne levealder. Disse gær-gener har vist sig at være meget interessante når det gælder om at forstå aldring, så vi er begyndt at studere de lignende gener hos mennesker."

Endelig har Ian Hickson været involveret i at støtte kliniske forsøg, og søger sammen med sine kolleger at finde deres egne anti-cancer-midler sammen med National Institute of Health i USA. "Vi prøver at isolerer stoffer, der kan hæmme DNA-reparation," forklarer han. "Jeg ved, det lyder mærkeligt, da DNA-reparation normalt beskytter mod kræft. Men da radioterapi og mange typer kemoterapi retter sig mod cancercellernes DNA, vil den type behandling blive langt mere effektiv, hvis du hæmmer kræftcellernes DNA-reparation."

Lever du længe nok får du kræft
Professor Ian Hickson mener ikke, at vi nogensinde slipper helt af med cancer. "Du kan ikke undgå DNA-skade, da DNA er et kemikalie, som fx frie radikaler kan angribe," forklarer han. "Det er bare en del af livet. Hvis du udfører en obduktion på de meget gamle, så tror jeg du vil finde cancer. De har ikke nødvendigvis vist det, men det er helt almindeligt at finde små kræftsamlinger som aldrig udviklede sig og skabte symptomer. Så jeg tror, at hvis folk lever længere, så vil de til sidst få kræft."

"Jeg kan forestille mig, at vi når en situation, der minder om hvad der sker, med diabetes," fortsætter han. "Ingen bliver kureret for sukkersyge; i stedet lever patienterne med deres kroniske problem og får insulin. På samme måde lever folk i dag med HIV i mere end 20 år. Så en realistisk målsætning er, at den ældre del af befolkningen får medikamenter, som gør dem symptomfrie for kræften. Men vi når ikke nødvendigvis nogen side et punkt, hvor vi helt kan fjerne kræften fra kroppen - ligesom vi aldrig bliver helt frie for smitsomme sygdomme."

Ian Hickson holder tiltrædelsesforelæsning mandag den 8. februar kl 14:00 i Dam Auditoriet på Panum Instituttet.