Sundhedsvidenskab > Månedens profil > Jakob Balslev Sørensen
31. juli 2009
Jakob Balslev Sørensen
Hvordan kommunikerer hjernen molekylært med sig selv?
Neuronernes kontaktpunkter - synapserne - er helt afgørende for nervecellernes evne til at kommunikere med hinanden og dermed hjernens evne til at fungere. Men hvordan - helt præcist og på molekylært niveau - finder denne inter-neuronale kommunikation sted?
Forskerne ved, at små membranvesikler (membranblærer) med signalstoffer inde i nervecellen smelter sammen med dens overflademembran og frigiver deres indhold. Men for professor Jakob Balslev Sørensen på Institut for Neurovidenskab og Farmakologi er udfordringen nu at forstå alle aspekter af denne mekanisme, og hvordan vi reparerer defekte dele.
Helt fra barnsben var Jakob Balslev Sørensen fascineret af det levende, af dyr og naturen. "Faktisk tog jeg beslutningen om at blive biolog, da jeg var ti år gammel," fortæller han. "Jeg syntes dyr var så autentiske, og jeg holdt af at observere ting, som ingen andre måske havde gjort før. Jeg havde fx et terrarium med insekter, som hele tiden slap ud. Heldigvis var mine forældre meget tolerante."
I 1988 begyndte Jakob Balslev Sørensen på biologistudiet på Københavns Universitet. Men efter kun to år savnede han det mere eksakte og præcise, og tog derfor matematik som bifag på Matematisk Institut.
"På HCØ blev det meget, meget teoretisk," husker han. "For det var ren hardcore matematik." Og i 1996 stod han med en cand.scient-grad i biologi og et speciale, hvor han havde studeret, hvordan frøers hud ledte salt og vand ind og ud af organismen.
Cellernes membran skal både beskytte og kommunikere
Cellerne i alle levende organismer er omgivet af en membran. Det er en afgrænsning som både skal være tæt og beskytte de indre dele, som fx DNA'et, men som samtidig skal lede de rigtige stoffer ind og ud på de rigtige tidspunkter - så cellen får næring og kan kommunikere med omgivelserne.
På frøens overfladeceller sad små klorid-kanaler, næsten magen til klorid-kanalerne i menneskecellerne. Og det er disse kanaler, som er muteret hos mennesker, der lider af cystisk fibrose. Faktisk fører mutationer i ion-kanaler til en lang række lidelser, fx nyresygdomme og medfødt døvhed.
Jakob Balslev Sørensen blev fanget ind af den såkaldte patch-clamp teknik til at studere overflademembranen og dens kanaler.
"Ved patch-clamp bruger man en pipette, der er så lille, at den kan træde i forbindelse med cellens membran," forklarer han. "Og er der en ion-kanal lige dér i membranen, kan man med en forstærker måle strømmen gennem det enkelte proteinmolekyle, gennem hver enkelt ion-kanal. Jeg syntes det var enormt fascinerende at se hvert enkelt protein arbejde og undersøge, hvilken fysiologisk rolle det spillede."
Hvordan frisætter nervecellerne signalstoffer?
Under sit ph.d.-studie på August Krogh Instituttet fortsatte han sine undersøgelser af cellernes overflademembraner og deres egenskaber, og efter endt ph.d. kastede han sig over nervesystemet. "Det har altid interesseret mig," siger Jakob Balslev Sørensen. "Det er så dejligt stort og komplekst, og det skal kunne lave så mange ting."
Professor Jakob Balslev Sørensen i sit nyindrettede
laboratorium på Institut for Neurovidenskab og
Farmakologi.
Foto: SUND
Et besøg i Los Angeles, ved Department for Anaesthesiology and Physiology på UCLA hos professor Francisco Bezanilla, gav ham en utrolig flot anbefaling. Og da hans vejleder Professor Erik Hviid Larsen, mente, at den nyuddannede ph.d. kunne søge hvorhen han ville i verden, gik turen til Max Planck Instituttet i Göttingen og til Erwin Neher, der i 1991 havde fået Nobelprisen for netop at opfinde patch-clamp teknikken.
Og der begyndte det arbejde og den forskning, som sidste år gav JBS Lundbeckfondens juniorgruppelederstipendie på 10 mio. kr. over de næste 5 år. En bevilling som Jakob Balslev Sørensen har brugt på at etablere en forskergruppe ved Institut for Neurovidenskab og Farmakologi, som undersøger den molekylære mekanisme bag nervecellers evne til at frisætte signalmolekyler (f.ex. dopamin. glutamat eller GABA).
Hjernen er specialiseret til kommunikation mellem cellerne
"Vi ved i dag, at nervesystemets signal- eller neurotransmittermolekyler bliver frigivet fra små membranblærer, såkaldte vesikler," forklarer Jakob Balslev Sørensen." De ligger inde i synapsen, og så ankommer en lille elektrisk spænding, et såkaldt aktions-potentiale i nervecellen, som får en eller flere af disse vesikler til at smelte sammen med nervecellens membran og undergå exocytose: De to membraner, cellens og vesiklens, bliver sammenhængende og vesiklens indhold bliver sat frit uden for nervecellen. Herfra kan det så binde sig til receptor-molekyler på andre nerveceller. Det er sådan nervesystemet kommunikerer, alle 10 000 mia. synapser i menneskehjernen, og hele hjernen er specialiseret til kommunikation mellem cellerne."
Jakob Balslev Sørensen satte sig for at svare på spørgsmålet: Hvordan får et elektrisk signal i nervecellerne egentlig vesiklen til at smelte sammen med membranen og frigive sit indhold? I visse nerveceller tager det mindre end 200 mikrosekunder, fra aktionspotentialet ankommer og til signalmolekylerne er sat fri.
Hvordan får elektricitet de to membraner til at smelte sammen?
"Hvordan kan det overhovedet lade sig gøre at gå fra et kortvarigt elektrisk signal til to sammensmeltede membraner?," spørger Jakob Balslev Sørensen. "Samtidig skal cellen være sikker på, at membran og vesikel kun smelter sammen, når der er et aktions-potential. Vi ved, at der finder en svag, grundlæggende 'siven' sted hele tiden, men den bliver forøget med en faktor 10 000, når cellen får sit elektriske signal."
Jakob Balslev Sørensen og han kolleger har nu udarbejdet en model for processen: Når vesiklen skal frigive sine signalmolekyler, så dannes der først en slags protein-hængsler - kaldet SNARE-komplekset - mellem vesiklens og cellens membran.
"Vi ved, at dette kompleks bliver dannet uden kalcium," fortæller han "Men når aktionspotentialet ankommer, åbner cellemembranen for kalcium-kanaler, kalcium strømmer ind i cellen og binder sig til membranernes proteinhængsler. De lukker sig som en lynlås og det tvinger de to membraner sammen."
Hængsel-mekanismen kan give afgørende viden om hjernens signaler
"Vi er ved at få styr på, hvordan denne sammensmeltning fungerer rent mekanistisk, og så begynder det for alvor at blive spændende," fortsætter Jakob Balslev Sørensen "Så kan vi begynde at stille de interessante spørgsmål, fx: Vi ved, at en balance mellerm stimulans og dæmpning er afgørende for hjernens funktion, og er der en forskel i denne mekanisme mellem stimulerende og hæmmende synapser? Hvad sker der i dopaminerge nerver, og i serotonerge nerver, som er relevante for sygdomme? Og hvad betyder denne molekylære sammensmeltningsmekanisme for indlæring? Ved indlæring bliver visse synapser pludselig stpærkere og frigiver mere signalstof. Men det må skyldes, at der er sket 'noget' med de molekylære protein-hængsler. De bliver på en eller anden måde reguleret ved indlæring."
Hængslets proteiner spiller stor rolle i sygdomme
De molekylære protein-hængsler - SNARE-komplekset - blev oprindeligt isoleret, fordi forskerne ville undersøge, hvilke mål giftstofferne fra pølseforgiftning (de såkaldte Botulinum neurotoxiner) rent faktisk angreb. Og de opdagede, at disse toxiner spaltede nogle af de tre proteinerne i SNARE-komplekset.
"Det er det, der virkelig er interessant nu," fortæller Jakob Balslev Sørensen. "Vi ved, at mange af de proteiner som tager del i frisættelsen af signalmolekyler spiller en rolle i forskellige sygdomme. Proteinet SNAP-25, som indgår i SNARE-komplekset, er fx muteret i nogle patienter med ADHD og ser også ud til at spille en rolle i skizofreni. Men hvad præcist er forbindelsen mellem de genetiske fejl i SNAP-25 og proteinets rolle i neurotransmitterfrigørelsen? Og kan vi på sigt reparere skaderne?"
Dyremodeller skal give flere svar
I 1980'erne bestrålede nogle forskere en gruppe mus med neutron-stråler. Det slettede SNAP-25 proteinet fra det ene kromosom, og resultatet blev stærkt hyperaktive mus. Da forskerne så indsatte den manglende kopi af SNAP-25 blev musene igen normale.
"I dag er vi i stand til at gå meget mere præcist til værks end dengang," fortæller Jakob Balslev Sørensen. "Vi arbejder fx med mus hvor genet for SNAP-25 er blevet slået ud. Vi kan isolere nerveceller fra disse mus og anvende såkaldte virale expressionssystemer baseret på HIV til at sætte SNAP-25 tilbage i cellerne i en muteret form. Vi kan dermed undersøge langt flere mutationer, end hvis vi skulle lave en ny muselinie hver gang. Vi kan se på de mutationer vi har testet, at det normale maskineri til frigørelse af signalstoffer er placeret midt mellem to yderligheder. Frisættelsen af signalmolekyler sker både spontant og stimuleret, og der er mulighed for at regulere i begge retninger."
På længere sigt vil Jakob Balslev Sørensen og kollegerme prøve at udstyre musene med forskellige mutationer af SNAP-25 genet. "Hvis vi nu gør det endnu mere specifikt, og kun muterer genet i bestemte neuronpopulationer, så bliver det rigtigt interessant. Så kunne vi fx begynde at teste nogle af professor Birte Glenthøjs hypoteser omkring skizofreni for eksempel."
Fremtiden
"Om fem år tror jeg, at vi mere eller mindre har løst problemet 'hvordan virker SNARE-komplekset grundlæggende set?'. Samtidig er vores model sandsynligvis mere eller mindre rigtig for alle nerveceller - så jeg håber også, at vi er i gang med at undersøge forskellene fra den ene type nervecelle til den anden. Er frisættelsesmekanismen i GABA'erge neuroner anderledes end i glutaminerge, og på hvilken måde? Hvad med de neuronpopulationer, dopaminerge og serotonerge, der hyppigst er involveret i sygdomme?
Rent medicinsk ville det jo være en fordel, hvis de var forskellige, for så kunne vi begynde at målrette behandling mod helt bestemte neuroner, uden at slå hele nervesystemet ud. Det er så grundlæggende en mekanisme for alle hjernens celler, at når vi først ved, hvordan det her fungerer så kan vi virkelig begynde at fantasere om, hvad vi kan bruge det til."
Mere viden
Jakob Balslev Sørensen hos INF >
Lundbeck-fondens Fellowship modtagere 2008 >