Sundhedsvidenskab > Månedens profil > Mette Rosenkilde

01. juli 2010

Mette Rosenkilde

Afkod kroppens kommunikation til nye lægemidler

Liv er grundlæggende en konstant og kompliceret biokemisk proces. Kroppens celler skal kommunikere med hinanden for at opretholde de organiske processer, og det sker blandt andet med en gruppe signal-antenner kaldet 7TM receptorer. Dem har professor Mette Rosenkilde beskæftiget sig med siden studietiden, for de spiller både en rolle for immunsystemets funktion, intelligens, hukommelse, appetitregulering, metabolisme og fedme. Ved at afkode 7TM-antennerne og forstå, hvordan de virker, kan forskningen bane vejen for helt nye og opsigtsvækkende lægemidler.

Af Malene Steen Nielsen Flagga 

Mette Rosenkilde var allerede som teenager interesseret i naturvidenskab. "I gymnasiet elskede jeg fag som fysik, kemi og biologi," husker hun. "Jeg har altid været fascineret af, hvordan kroppen virker, hvordan sygdomme opstår, og havde faktisk planer om at blive tandlæge. Men efter gymnasiet tænkte jeg, at det alligevel var for begrænsende kun at vide, hvad der foregik i mundhulen, mens lægeuddannelsen var en god mulighed for at kombinerer mine interesser. Det blev derfor medicinstudiet ved Københavns Universitet."

Forskningskarrieren begynder
Mette Rosenkildes vej ind i forskningen skete ved lidt af en tilfældighed. Gennem et opslag i MOK søgte en professor et par forskningsmedarbejdere, der skulle oprense nyrevæv - og det arbejde vækkede hendes interesse for farmakologien. Især blev Mette Rosenkilde interesseret i et emne, som hun har studeret lige siden; en stor gruppe af cellulære signalantenner, de såkaldte 7TM-receptorer. Disse små biokemiske antenner findes på alle dyreceller, både insekter, slimdyr, elefanter eller mennesker, og hos både fler- og encellede organismer. 7TM-receptoren er dermed en helt afgørende del af den biologiske kommunikation, og af menneskets 750 forskellige typer, bruger vi ca. 400 af dem til smag og lugt.

Professor Mette Rosenkilde fra Institut
for Neurovidenskab og Farmakologi.

Som mange andre forskere blev Mette Rosenkilde tidligt fascineret af arbejdet med videnskaben, og endte med at bruge mere tid på forskningen end selve studiet. Straks efter den sidste eksamen fortsatte hun derfor med en ph.d., der handlede om 7TM-receptorernes betydning indenfor immunsystemet - de såkaldte chemokine receptorer.

Årtiers kamp mod udspekuleret virus
Den moderne behandling mod HIV virker ved at biokemiske stoffer rammer virus på forskellige stadier i livscyklen. Patienterne tager tre forskellige lægemidler, og lægen skal holde øje med, om stofferne ikke skader patienten, at de holder virus i skak og at virus ikke muterer "uden om" medicinen og dermed opnår resistens
"Da jeg skulle skrive PhD i midten af 90'erne havde forskerne lige opdaget, hvordan HIV kommer ind i cellen," fortæller Mette Rosenkilde. "Og det sker netop ved, at HIV bruger immuncellernes 7TM-receptorer. Derfor gav jeg mig til at undersøge, om det var muligt at blokere disse receptorer, så HIV ikke kunne "lægge til" cellen og trænge ind. Vores princip var og er helt nyt, for til forskel fra andre anti-HIV-medikamenter angriber vi ikke selve virus, men i stedet dets "landingsbane" på immuncellerne, og det mindsker risikoen for at HIV muterer sig til resistens. Det svarer til, at vi lader HIV være, og i stedet giver immuncellerne en lille biokemisk "rustning" på."
Mette Rosenkilde og kollegerne fandt de stoffer, der senere fungerede som frontløbere for nye lægemidler mod HIV - de såkaldte entry-hæmmere, som for nyligt er kommet på markedet.
"Det var en stor opdagelse vi var med til for 15 år siden," fortæller Mette Rosenkilde. "Vi fandt på en måde effektivt at blokere HIV's invasion af immuncellerne. Men det viser også, hvor lang der går, fra vi forskere gør en opdagelse, til det kan komme patienterne til gode. Stofferne skal gennem en lang række prækliniske forsøg i dyr, og herefter fase 1-, 2- og 3-test i mennesker."
Som udgangspunkt finder fase-1 forsøg sted i raske mennesker, hvor lægerne tester de nye stoffers farmakokinetik, dvs. hvordan kroppen optager, metaboliserer og udskiller stofferne, samt deres vigtigste bivirkninger.
Fase-2 er test på en selekteret mindre gruppe af syge mennesker, som fejler det, lægerne gerne vil behandle mod. Her undersøger forskerne blandt andet, om stoffet overhovedet har nogen effekt på sygdommen, og hvordan syge mennesker reagerer på bivirkningerne.
En stor gruppe syge mennesker deltager i fase-3, hvis hovedformål er at afklare, om stoffet virker i en stor gruppe af patienter. "Nogle af de 'entry-hæmmere' vi beskrev som frontløbere for 15 år kom gennem fase-3 i 2007," siger Mette Rosenkilde. "Mens andre stadig er undervejs i de kliniske tests."

Stjal herpes-virus i tidernes morgen menneskegener?
Efter Ph.d.-forløbet fortsatte Mette Rosenkilde sin forskning indenfor 7TM receptorer, og undersøger i dag bl.a., om herpes-virus engang stjal 7TM-receptor-gener fra menneske-celler.
"Mange herpesvirus - fx Epstein-Barr, der står bag kyssesyge, og cytomegalovirus, som giver alvorlige infektioner i immunsupprimerede patienter, har i deres arvemateriale gener, som til forveksling ligner menneske-gener," fortæller Mette Rosenkilde."Det tyder på, at visse virus simpelthen stjæler gener fra værtsorganismen, og ændrer dem en smule, så virus kan bruge de kaprede gener til deres egen fordel - enten ved at hjælpe virus med at skjule sig for værtens immunsystem, eller ved at hjælpe virus' spredning i kroppen. Denne form for molekylært pirateri gør rigtig meget skade på mennesker med nedsat immunforsvar, som fx HIV-smittede eller patienter på transplantationsafsnit på hospitalerne, og derfor skal vi lære mere om den og måske på sigt være i stand til at udvikle lægemidler der netop virker via disse virale 7TM gener. Desuden får vi en masse grundlæggende viden om 7TM-receptorernes struktur og funktion, ved at studere de virus-omskrevne versioner. Og det er jo helt overordnet det, jeg arbejder med. At forstå, hvordan 7TM-receptorerne virker i cellernes membraner. Det er farmakologisk grundforskning, drevet af lysten til at forstå helt grundlæggende egenskaber ved 7TM receptorer. Og så er det op til industrien at arbejde videre med vores resultater, og omsætte dem til medicin."

Det store ukendte land
Det er den videnskabelige nysgerrighed, ikke pengene, der driver Mette Rosenkilde og hendes kolleger - og ønsket om at skaffe mere basal farmakologisk og basal virologisk viden.
"Der er stadig så mange ubesvarede spørgsmål," fortæller hun begejstret. "Normalt virker en receptor ved, at den modtager et biokemisk signal, og så skaber den en reaktion i cellen. Men i dag ved vi, at nogle af 7TM-receptorerne er aktive hele tiden - de sender konstant signaler ind i cellen, hvad enten de modtager beskeder udefra eller ej. Denne såkaldte konstitutive aktivitet betyder, at cellen konstant får information fra denne 7TM-receptor, men hvorfor? Hvad er det biologiske formål med den konstante "baggrundsstøj"?

Da 7TM-receptorer er den største familie af biokemiske "antenner" i dyreverdenen, er arbejdet med at beskrive og klassificere hver eneste af dem et gigantisk projekt. Ved at hæmme, aktivere eller modulere disse signalantenner, har Mette Rosenkilde og kollegerne mulighed for at påvirke en meget stor del af kroppens funktioner - fx kroppens smerteopfattelse, hjertekar-balancen, sult- og mæthedsfølelse, smags- og lugtesans og hvordan immunsystemet reagerer, både under normale forhold og under en infektion. "Og med den viden kan vi på sigt forebygge, lindre eller helbrede sygdomme," fortæller hun. "Vi er jo farmakologer, og derfor prøver vi konstant at skabe nye lægemidler, eller forbedre eksisterende stoffer, gennem den viden vi opnår med vores grundvidenskabelige forskning. Når vi har karakteriseret funktionen af én given receptor, kan vi få ideer og pejlemærker om, hvad et lægemiddel rettet mod denne receptor ville gøre. Hvad dette middel så rent faktisk gør i mennesker, ved vi så ikke, før vi har forsøgt at give stoffet. Forsøg med cellekulturer eller dyremodeller viser én ting, mens forsøg i mennesker af og til viser helt andre sammenhænge eller effekter. Derfor er den translationelle forskning yderst vigtig - at gå fra grundvidenskabelige observationer over dyremodeller til patienter og tilbage igen."

København - et 7TM-center på verdensplan
"Vi har på SUND en stor vidensbase om 7TM receptorer" forklarer Mette Rosenkilde. "Når det gælder deres struktur og funktion på det molekylære plan, er vi blandt de førende i verden. På nogle områder har vi endda bevæget os videre, og studere de mere komplekse biologiske mekanismer, som 7TM-receptorerne regulerer, fx i immunsystemet og indenfor en række metaboliske sygdomme og fedme, hvor insulin-stimulerende hormoner spiller en meget stor rolle." Farmakologerne bruger blandt andet dyremodeller, hvor de enten fjerner en receptor i mus eller rotter, eller omvendt skruer op for en given receptors signaler, og derefter undersøger, hvordan dyrene reagerer.
"Min forskningskarriere begyndte med de molekylære signal-mekanismer," forsætter Mette Rosenkilde. "Og her er jeg stadig den dag i dag. For at forstå hvordan organismen fungerer, må vi forstå hvilken biologisk betydning de molekylære mekanismer har, og skal vores viden omsættes til ny medicin, så er det vigtigt med dyremodeller, så vi får den fulde forståelse for en given receptors funktion."

"Men skal vi afdække naturens helt grundlæggende måder at virke på, så må præmissen være, at ny viden ikke automatisk bliver til en ny pille," påpeger Mette Rosenkilde. "Det er godt hvis det sker, men grundforskning må først og fremmest dreje sig om at skaffe ny viden, at vriste nye fakta fra naturen, som giver os en dybere indsigt i fx den måde organismen fungerer. Og så er det vidunderligt, hvis det kan ende med at bidrage til nye, eller blot mere effektive lægemidler. Men det må ikke være et krav"

Forskningsbaseret undervisning skal inspirere de studerende
Skal fremtidens læger behandle rationelt ude i klinikken, så kræver det, at de har en grundlæggende forståelse for de farmakologiske behandlingsprincipper, og i dag finder de medicinstuderende på SUND Mette Rosenkilde blandt deres undervisere.
"Alle medicinstuderende skal undervises i farmakologi," fortæller Mette Rosenkilde. "Også vores humanbiologer har et meget omfattende kursus, hvor vi klæder dem på, så netop de kan indgå i de bedste forskningsteams der søger at finde og udvikle lægemidler.
Undervisning er ekstremt inspirerende, og det er helt specielt fantastisk, når man har mulighed for at undervise indenfor sit eget forskningsområde. De fleste studerende synes at undervisning bygget på rigtig forskning, direkte fra laboratoriet er vældig spændende - viden fra lærebøgerne bliver suppleret med den nyeste viden om igangværende og kommende opdagelser. På den måde bliver undervisningen dynamisk, og de studerende kan blive inspireret og samtidig få en forståelse for den videnskabelige metode, og selv komme i gang med forskningen. Jo tidligere, jo bedre!"

At formidle pensum så de studerende forstår farmakologiens grundprincipper, og hvor vigtig faget er, inden de udklækkes som færdige læger, tandlæger eller humanbiologer - prioriterer Mette Rosenkilde meget højt: "Jeg er først og fremmest forsker," siger hun, men peger på, at det er vigtigt at kunne give sine viden, begejstring og nysgerrighed videre til de studerende.

"Undervisningen er mindst lige så vigtig som vores forskning," siger hun "Og jeg synes det er inspirerende og rigtigt sjovt at diskutere vores nyeste forskningsresultater fra laboratoriet med de unge i auditoriet.
På den måde lærer vi som forskere at formidle og vi får samtidig rigtigt mange gode ideer fra den unge. Og sidst men ikke mindst kan vi forhåbentlig inspirere den næste generation af forskere, som jo sidder derude i salen, som vi selv gjorde engang."