Sundhedsvidenskab > Månedens profil > Michael Givskov

01. oktober 2008

Michael Givskov

Nyt våben i kampen mod opportunistiske bakterieinfektioner

Engang oplevede professor Michael Givskov, hvordan en gruppe børn med cystisk fibrose, kæmpede mod ondartede infektioner. Oplevelsen gik ham til at vie sit liv til kampen mod en helt bestemt multiresistente mikrobe, der hvert år angriber tusindvis af mennesker. Månedens profil i oktober tegner et portræt af SUNDs nye professor i biomedicinsk mikrobiologi, som gennem grundig forskning tilsat et stænk af tilfældigheder har et nyt våben klart i kampen mod bakterien Pseudomonas aeruginosa.

Af Malene Steen Nielsen Flagga 

Michael Givskovs vej til et professorat i biomedicinsk mikrobiologi begyndte efter gymnasiet i år 1975. Hans store interesse for videnskab og matematiske evner førte ham i første omgang til et fysikstudie på Odense Universitet og institutionens basisår, og det blev et vendepunkt i hans liv.

Professor Michael Givskov fra
Institut for International Sundhed,
Immunologi og Mikrobiologi

"Jeg havde nemt ved fysik og matematik," fortæller han. "Og vi havde ikke rigtigt noget biologi i gymnasiet. Men basisåret bestod af mange blandede fag det første år, og jeg fik derfor en masse biologi og molekylærbiologi. En helt ny verden åbnede sig for mig. Så efter et halvt år skiftede jeg til cellebiologi, kom jeg hurtigt ind i laboratoriet, og fik mulighed for at afprøve bøgernes materiale i praksis. Det var fantastisk spændende og fascinerende."

80'er-mysterie førte til bakteriologi
Michael Givskov fortsatte i en forskningsgruppe af mikrobiologer og stod i 1983 med sin cand.scient-eksamen. Sammen med sin lærer Søren Molin, forsøgte han at få midler til at lave en ph.d., men det viste sig at være en større udfordring, så da Molin fik et professorat på DTU fulgte Michael Givskov med som videnskabelig assistent. Og sammen udførte de basal og grundvidenskabelig forskning.

"Midt i 80'erne var der stor interesse for gram-negative - bakteriers udskillelse af proteiner," fortsætter Michael Givskov. "Det var bl.a. et stort mysterium, hvordan proteinerne passerede ud gennem begge bakterie membranerne, så det arbejde kastede jeg mig over til min ph.d."

Men derefter skiftede Givskov spor, og rettede nu sin opmærksomhed mod bakteriel fysiologi og vækst. "Vi så på emner som sult, rig vækst, hvordan beskytter bakterier sig mod stress-faktorer, hvilke genetiske programmer udtrykker de, og hvad var betydningen for resistens og tolerance mod stres og antimikrobielle påvirkninger."

Hvordan kunne bakterie-kolonier kravle?
"Vi havde i sin tid isoleret og studeret protein-sekretion af en gruppe sygdomsfremkaldende bakterier. Og pludselig - og ved et rent tilfælde - opdagede vi, at bakterierne kunne kravle henover overflader," forklarer Michael Givskov. "Fænomenet kaldes bakteriel sværmning. Jeg blev meget fascineret, for her kunne jeg se, hvordan bakterierne organiserede sig, og udførte nogle ting sammen, udviste arbejdsdeling - kort sagt primitiv celledifferentiering."

På det tidspunkt havde forskerne erkendt, at bakterier besad evnen til at kommunikere med hinanden. Og Michael Givskov indså, at den nærmest multi-cellulære opførsel hos de krybende eller sværmende bakterier måtte bero på tilstedeværelsen af et kommunikationssystem.

"Yderst i kolonien er et lag med kaotiske bevægelser, som man ser med en fugle- eller bisværm," fortæller han. "Længere inde findes bakterier, der producerer biomasse, og inderst ligger nogle af mikroberne i dvale. Og gennem kommunikation kan kolonien krybe henover en overflade. Det blev jeg meget interesseret i at beskrive og undersøge nærmere."

Australsk forskergruppe havde maritime interesser
I 1994 fik Michael Givskov lyst til at arbejde en tid i udlandet. Han pakkede mikroskop, hustru og børn og rejste til Sydney på Australiens sydøst kyst, hvor han havde gode venner.

"Jeg kom - igen rent tilfældigt - ind i en rigtigt tværdisciplinær forskergruppe," fortsætter han. "Der var både organisk kemikere, naturstofkemikere, marinemikrobiologer, og marinebiologer. Jeg havnede midt i en flok helt forskellige akademikere fra forskellige steder i verden, som alle studerede "anti-fouling-mekanismer" hos tangplaneter og marineorganismer."

Fouling er et udtryk, der beskriver vækst af uønsket materiale på alt, hvad vi placerer i havet, fra molestolper til skibsskrog. For at undgå denne bevoksning, som koster enorme summer i ekstra brændstof, bruger verdens skibsfart fx store ressourcer på at male og behandle. Desværre er disse stoffer tinbaserede og derfor ekstremt giftige - og de bliver i miljøet i rigtig mange år.

Tangplanter beskytter sig mod bakteriel biofilm
"Adskillige marine organismer har udviklet deres egen kemiske anti-fouling-systemer," fortæller Michael Givskov. Forskergruppen i Sydney havde opdaget, at tangplanten - Delisea pulchra - på sine blade havde små områder, som frigav en cocktail af små molekyler, der dannede en hel sky omkring planten. Og denne biokemiske sky modvirkede dannelsen af overflade belægning på tangplanten."

Uden beskyttelsen kunne bakterier sætte sig på bladenes overflade, gro og danne en matrix af bio-polymerer - en såkaldt biofilm - så mikroberne nærmest blev urørlige. Derefter klumpede højerestående organismer sig i dette bio-lag, voksede tykt og uhæmmet, indtil tangplanten blev kvalt af bevoksninger og gevækster på sine blade.

Anti-fouling ved at blokere bakteriernes kommunikation
"Tangplantens anti-fouling molekyler havde en bestemt struktur," fortsætter Michael Givskov. "De mindede om bakteriernes kommunikations-stoffer. Og pludselig gik det op for mig, at vi kunne kontrollere dannelsen af biofilm ved at bruge tangplantens beskyttelses-molekyler, for de virkede ved at blokere bakteriernes signaler til hinanden."

Forskergruppen brugte Michael Givskovs system med de kravlende bakterier. Og hurtigt stod det klart, at tangplantens molekyler også blokerede kommunikationssystemet i denne koloni. Gruppen havde opdaget det første eksempel på, at naturen omfatter højerestående livsformer som producerer stoffer, der kan kommunikere med encellede mikrober.

"Jeg indså, at denne krydskommunikation mellem højere organismer og bakterier måske bruges som en form for bakteriekontrol i fremtiden," fortæller Michael Givskov. "Det hele faldt på plads for mig. Jeg indså, at det var præcis den vej jeg skulle gå de næste mange år, og en morgen efter en lang nats arbejde havde jeg udarbejdet en helt klar forsøgsplan for de næste mange år. Så var det 'bare' at hente nogle penge til projektet, og det er jo ikke altid helt nemt."

Kunne princippet bruges til at bekæmpe sygdomsfremkaldende bakterier?
Michael Givskov var på nippet til at emigrere til Australien, da DTU tilbød ham en stilling som lektor. Da han for første gang i sin akademiske karriere nu havde økonomisk tryghed, kunne han rette sit fokus helt på at undersøge, hvordan han kunne blokere sygdomsfremkaldende bakteriers kommunikationssystemer.

På samme tid begyndte forskere verden rundt at beskæftige sig med biofilm. Og ikke mindst hospitalerne indså, at hårdhudede bakterier, som hverken lod sig fjerne med sæbe, kraftige desinfektionsmidler eller patienternes immunforsvar, måske netop skjulte sig bag dette biologiske skjold.

Forskeren udpegede sin modstander
"I 1997 fik jeg min første større bevilling," fortsætter han. "Det var også i den periode at jeg så nogle børn, som led af cystisk fibrose, en arvelig lungesygdom, som fører til meget voldsomme lungeinfektioner. Før man begyndte med vore dages meget aggressive antibiotikabehandling, blev de børn ikke mere end højst fem år gamle før de døde. Denne gruppe børn var hårdt ramt af bakterien Pseudomonas aeruginosa. Oplevelsen gjorde et stort indtryk på mig, så jeg tog en beslutning: At fokusere alt mit arbejde på lige netop den bakterie."

Da Michael Givskov nu havde udnævnt sin hovedmodstander, kom han i kontakt med andre forskere, som havde samme mål.
Han har i over ti år arbejdet tæt sammen med professor i bakteriologi Niels Høiby fra ISIM for at udvikle redskaber og dyremodeller så de kunne afprøve hypotesen. "Det galt om at finde de rigtige targets på bakterierne," forklarer han. "Kunne vi virkelig ramme bakteriernes kommunikationssystem med molekylerne, eller var det bare ideer og strategier vi havde digtet på stranden i Australien rundt om "barbi'en" med øl i hånden?"

"Bingo!"
Sidst i 1990'erne kom transkriptom-analysen på banen. Michael Givskov samt kollegerne opdagede, at bakteriernes kommunikation blev styret af over 200 gener; Og de kunne slukke for 90 % af dem, ved at ramme et enkelt protein. "Samtidig arbejdede vi gennem Niels Høiby med dyremodeller herinde på SUNDs Panum Institut, mens kemikerne i Sydney fandt de syntetiske molekyler vi kunne bruge."

I 2003 var forsøgene gentaget adskillige gange. Og de viste samme resultat. Michael Givskov og kollegerne kunne slå Pseudomonas aeruginosas kommunikationssystem så meget ud, at bakterien blev fjernet fra dyrene.
"Der var en synlig stor forskel på den behandlede og den ubehandlede gruppe. Bingo!" 

Kommunikations-blokeringen skaber ikke resistens
Antibiotika dræber bakterierne. Det skaber et selektionspresm som med tiden fører til resistens. Og netop de bakterier, der står bag de langvarige, kroniske infektioner og som danner biofilm, kan ikke rammes med antibiotika. Men den enkelte bakterie dør ikke af at få sit kommunikationssystem forstyrret, det forhindrer istedet kolonien i at opbygge biofilms-skjoldet. Og så kan kroppens naturlige forsvarsværker - leukocytter og makrofager - fjerne invasionsstyrkerne.

"Med tiden vil det her også kunne få kommerciel anvendelse," siger Michael Givskov. "Vi har fx allerede behandlet fiskesygdomme, som man traditionelt bruger tonsvis af antibiotika på. Det har egentlig undret mig, at der ikke er en industrivirksomhed, som synes, at det her kunne de måske bruge til noget. Set i lyset af, at resistens er så stort et problem og bare fortsætter med at vokse."

Pseudomonas aeruginosa er endnu ikke så kendt i medierne og hos den brede befolkning, som de akutte infektioner, fx clamydia og lungebetændelse eller opportunister som e-coli eller stafylokokkerne. "Men denne bakterie udviser langt større resistensmønstre end stafylokokkerne, og står bag særligt ondartede infektioner, fx hos ældre mennesker med liggesår, folk, der ligger i respirator, eller mennesker med cystisk fibrose. Men den er ved at komme på landkortet nu, og jeg tror, at vi vil komme til at høre meget mere om den i fremtiden," forklarer Michael Givskov. 

Speciale- og ph.d.-muligheder i biomedicinsk mikrobiologi
"Jeg lægger vægt på at speciale- og ph.d.-studerende hos mig fungerer aktivt som medlem af mit forskerteam," fortæller Michael Givskov."De vil komme til at arbejde med og benytte synergien mellem kemi og mikrobiologi til at lede efter molekyler, der kan kontrollere sygdomsfremkaldende bakterier. PhD'erne bør være interesserede i "hands on" forskning, og det er absolut en fordel, hvis de kan håndtere biofilm-modelsystemer både i laboratoriet og i dyremodeller. Jeg håber desuden på at kunne udbyde projekter i molekylær patogenese, dvs identifikation af gener, der koder for vigtige, indtil nu uopdagede funktioner, der er vigtige under infektion.
Dette kan være nye targets for fremtidig terapi."

Links:
Oplev Michael Givskovs forskning på videnskab.dk >
Institut for International Sundhed, Immunologi og Mikrobiologi >