30. november 2011

Niels Tommerup

En hard core genetiker

Siden 2001 har professor dr.med. Niels Tommerup ledet grundforskningscentret Wilhelm Johannsen Center, hvor der forskes i at finde hidtil ukendte sygdomsfremkaldende gener. I et nyt stort projekt på centret, vil forskerne indkredse nogle af de genetiske mekanismer, der ligger bag udviklingen af dysfunktioner i hjernen

Af Lise Penter Madsen

I 1978 var DNA-teknologien kun lige på trapperne, og genetik var et lille forskningsfelt. Men Niels Tommerups fascination var stor. Han havde netop afsluttet medicinstudiet og var blevet ansat som reservelæge på kromosomlaboratoriet på Kennedy Instituttet. Efter blot tre-fire dages studier af kromosompræparater set gennem mikroskopets forstørrelser vidste han, at han var landet på rette hylde.

"Det var simpelthen så interessant og sjovt. Det var ligesom at være på turistrejse og hele tiden opdage noget nyt," siger han.

Og rejsen fortsatte. Niels Tommerup specialiserede sig i at karakterisere kromosomforandringer med henblik på at identificere sygdomsgener, og han publicerede et stort antal artikler.

I dag betegner Niels Tommerup sig selv som hard core genetiker og er professor i medicinsk genetik ved Institut for Cellulær og Molekylær Medicin (ICMM) på Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet. På samme adresse blev han i 2001 direktør for grundforskningscentret Wilhelm Johannsen Center for Funktionel Genomforskning. Centret har i dag omkring 25 videnskabelige medarbejdere, hvoraf knap halvdelen er ph.d.-studerende.

Danmarks Grundforskningsfond gav bevilling til oprettelsen af centret på baggrund af Niels Tommerups omfattende videnskabelige arbejde, og at det vitterligt er omfattende, taler hans publikationsliste sit tydelige sprog om, men på hans kontor kan man også få en fysisk fornemmelse af, hvor produktiv han er, og af at han er involveret i mange projekter. Fra gulv til loft bugner hylderne af arkivkasser, der står tæt skulder ved skulder, og på alle overflader - vindueskarme og arkivskabe - ligger høje stabler af papirer. 

Tog orlov fra studiet

Allerede da Niels Tommerup i midten af 1970'erne nærmede sig afslutningen af medicinstudiet, vidste han, at han ikke ville være kliniker. I sine ferier havde han arbejdet på sygehuset i Kalmar og på Øland i Sverige, og lægearbejdet og kontakten med patienter havde for så vidt været spændende, men han var mere tiltrukket af det basalvidenskabelige.

"Jeg tror, jeg kunne være blevet en udmærket kirurg, men jeg tænkte, at jeg ville ende i total kedsomhed, fordi jeg ikke kunne se, hvordan faget skulle kunne blive ved med at byde på nye udfordringer," siger han.

Til gengæld havde biokemiker Per Hellung-Larsens introduktionsforelæsning til faget biokemi vakt hans nysgerrighed. Han opsøgte Per Hellung-Larsen og spurgte, om der ikke var et eller andet, han kunne lave hos ham.

"'Du kan bare komme op', sagde han, og så dalrede jeg rundt på hans afdeling i et par måneder og lærte helt basale ting om celledyrkning og at bruge mikroskopet til at studere væv."

Han fik et et-årigt stipendium, tog orlov fra medicinstudiet og deltog i Per Hellung-Larsens forskningsarbejde.

"Det var et fantastisk år. Jeg lærte en masse nyt, men på en uforpligtende måde. Jeg skulle ikke skrive noget, og jeg oplevede året som en introduktion to this world. Det var ...", Niels Tommerup holder en pause, får et nærmest saligt ansigtsudtryk og siger så med eftertryk:

"Det var stensikkert den verden, jeg ville være i."

Han færdiggjorde dog medicinstudiet og søgte derefter et kandidatstipendium hos Forskningsrådet til et forskningsprojekt hos Per Hellung-Larsen. Han fik ikke stipendiet, men hans erfaring fra året på den biokemiske afdeling gav til gengæld billet til stillingen på Kennedy Instituttet.

Kromosomerne bytter plads

Fra 1989 til 1991 var han overlæge på Avd. for Medisinsk Genetikk på Ullevål Sykehus i Oslo. Opholdet var meget givtigt. Han fik adgang til en ny befolkning, fik etableret mange kontakter og publiceret en del artikler, der kom til at udgøre en vigtig del af hans disputats Mendelian Cytogenetics (om brugen af kromosombrud til at lokalisere og identificere sygdomsgener).

Ellers arbejdede han på Kennedy Instituttet, lige indtil 1996, hvor han blev udnævnt til professor på Københavns Universitet. Han satte stor pris på lederen af Kennedy Instituttet overlæge dr.med. Margareta Mikkelsen (1923-2004), som han havde et nært samarbejde med.

"Hun var meget entusiastisk og et fantastisk menneske, som var en utrolig god leder på sin egen stilfærdige måde. Frem for alt havde hun tillid til folk, og hun lod mig følge mit eget spor."

Det fandt han i begyndelsen af 1980'erne, da Kennedy Instituttet fik henvist en familie med den sjældne sygdom, Greig syndrom, som påvirker udviklingen af lemmer, hoved og ansigt. Niels Tommerup og hans kolleger fandt en kromosomal translokation, dvs. en udbytning af to kromosomer, i dette tilfælde mellem kromosom 3 og kromosom 7, Det var det, som forårsagede sygdommen, og de kunne sige, at genet for Greig syndrom måtte være på kromosom 3 eller kromosom 7.

"Derfra begyndte jeg at specialisere mig i at finde sjældne patienter, eventuelt familier, hvor der  kunne ses kromosomforandringer i mikroskopet som en kobling til en defekt på DNA-planet.

"Der var ingen andre, der arbejdede systematisk med det. Det gjorde jeg og har gjort det lige siden, og jeg er i den heldige situation, at hvis nogen i landet finder en sjælden translokation, som kunne se ud til at være forbundet med en patients eller patienters sygdom, så kontakter de mig. De ved, at jeg er interesseret, og så kortlægger vi de genetiske mekanismer bag sygdommen her på grundforskningscentret."

Med håret i postkassen

Når en læge eller en genetiker finder en kromosomal translokation hos en patient, undersøger man  først forældrene, fordi en translokation i de fleste tilfælde er arvelig.

"Hvis forældrene har kromosomforandringen men ellers er normale, siger vi oftest, at så betyder forandringen næppe noget i sig selv. Men hvis forældrene ikke har den forandring, er den nyopstået, og så står vi med håret i postkassen. For så ved vi ikke, hvad det betyder," siger Niels Tommerup.

"Det er et klassisk diagnostisk dilemma, og ikke mindst i forbindelse med prænatal diagnostik er det vanskeligt at rådgive de vordende forældre.

Mange vælger at afbryde graviditeten

Risikoen for, at en nyopstået kromosomforandring hos et foster medfører misdannelser og medfødte alvorlige sygdomme, er på baggrund af en stor amerikansk efterundersøgelse fra 1991 af fostervandsprøver blevet vurderet til 6-9 procent. Den risikovurdering har i Danmark resulteret i, at over halvdelen af de vordende forældre har valgt at afbryde graviditeten.

Den amerikanske efterundersøgelse er blevet brugt som reference i alle lande, fordi det har været den hidtil eneste, baseret på et stort materiale. Men børnene blev kun fulgt, til de var 2 år, og undersøgelsen siger derfor ikke noget om risikoen for sygdomme, der først opstår eller diagnosticeres efter 2-års alderen.

"Det er specielt et problem i forhold til sygdomme, der involverer hjernen, for i mange tilfælde bliver de først opdaget, når barnet begynder i skolen," siger Niels Tommerup.

Hans gruppe iværksatte derfor for 5 år siden en stor efterundersøgelse af de 190.000 fostervands- og moderkageprøver, der er foretaget i Danmark siden 1970. Undersøgelsen viste, at der hos 123 af de 190.000 fostre - svarende til i gennemsnit 3 om året - var forskellige nyopståede kromosomforandringer, primært kromosomtranslokationer.

"Ud fra dette har vi etableret den første uselekterede kohorte i verden på godt 40 personer, hvor vi har kunnet følge børnene, siden de blev født. Undersøgelsen viser, at risikoen for, at en nyopstået kromosomforandring fører til alvorlige sygdomme er mindst 20 procent,  2-3 gange så stor som hidtil antaget. Der er især tale om dysfunktioner i hjernen, som for eksempel udviklingshæmning, autisme og svære psykiatriske sygdomme. Så svære, at personerne har været hospitaliserede," siger han.

"Og det er tankevækkende, at mange af dem først er blevet diagnosticerede sent - nogle først i teenageårene." 

Ny teknologi giver hurtigt svar

Den mindre dårlige nyhed er, at udviklingen af DNA-sekventeringsteknologien, den såkaldte next generation sequencing-teknologi, gør det muligt hurtigt at sekventere hele genomer.

"Lundbeckfonden har doneret en sådan maskine til grundforskningscentret, og vi har via  kortlægning af alle kromosombruddene i den danske uselekterede kohorte vist, at vi i mange tilfælde vil kunne sige, om et kromosombrud vil indebære en lav eller høj sygdomsrisiko. Men vi vil fortsat finde kromosomforandringer, som vi endnu ikke kender betydningen af," siger Niels Tommerup.

Alle skriger på høj impact

Efterundersøgelsesprojektet er et ph.d.-projekt, hvor hovedartiklen nu er ved at blive skrevet sammen.

"Det bliver meget spændende læsning, da det er det første studie, der viser effekten af uselekterede, tilfældigt opståede mutationer hos mennesket. Studiet er baseret på fem års arbejde, og det har kun kunnet lade sig gøre, fordi jeg har haft mulighed for at ansætte den ph.d.-studerende gennem grundforskningscentret. Ud over registerforskningen og litteraturstudier har hun brugt lang tid på at rejse land og rige rundt og besøge familier, tage blodprøver osv.," siger Niels Tommerup.

Han mener, at "det er fuldstændig tåbeligt", at danske ph.d.-stipendier kun er tre-årige.

"Det er svært at lave et godt projekt på tre år. Du skal bruge mindst et halvt år på kurser, du skal undervise, du skal indsamle data, udføre dine eksperimenter og selvfølgelig publicere, men på grund af tidspresset må du ofte publicere dine data præmaturt. Dermed får du lavere impact. Alle skriger på høj impact, og hvis du spørger mig, er det simpelthen ikke foreneligt med ph.d.-stipendier af tre års varighed. De bør minimum vare i fire år, ligesom i de lande, vi sædvanligvis sammenligner os med."

Mutationerne hober sig op

Et af de nye projekter på grundforskningscentret har til formål at indkredse de genetiske mekanismer bag dysfunktioner i hjernen.

"Den høje risiko for hjernesygdomme ved nyopståede kromosombrud siger os, at der må være tusindvis af gener involveret," forklarer Niels Tommerup om baggrunden for projektet, der er et pilotprojekt, som har fået midler fra Lundbeckfonden til over de næste to år at forfølge en ny strategi til identifikation af sygdomsgener for hjernesygdomme.

"Den klassiske strategi til at identificere nye sygdomsgener i monogene sygdomme er at finde store familier, hvori vi kan sammenligne genomerne hos de syge vs. raske. Men når det handler om disse hjernesygdomme, er det meget svært at finde store familier, hvor de enkelte sygdomme nedarves fra generation til generation. Dels er de fleste af disse sygdomme sikkert ikke monogene, dels får mange af disse patienter ingen eller kun få børn," siger Niels Tommerup.

Den alternative strategi tager derfor udgangspunkt i, at patienter med dysfunktioner i hjernen, ofte også har træk af andre hjernerelaterede sygdomme, f.eks. autisme, ADHD, migræne osv.

"Vi har set, at hvis vi graver bagud i patienternes familier, kan vi ofte finde en ophobning af alle mulige diagnoser. Vi tror på, at det skyldes, at det er de samme sygdomsgener, der ligger bag mange forskellige hjernesygdomme. Vi vil derfor prøve at afdække de mutationer og kombinationer af mutationer, der opstår og nedarves sammen med de forskellige sygdomme."

Det normale bliver filtreret fra

Med den nye teknologi kan forskerne sekventere samtlige et menneskes ca. 20.000 gener hurtigt, og hver gang de gør det, finder de titusindvis af forandringer.

"Det er selvfølgelig uoverskueligt, men da der allerede er rigtig mange personer både i Danmark og internationalt, som er blevet sekventeret på den måde, kan vi sammenligne og lidt efter lidt filtrere normale variationer uden betydning for sygdomsudvikling fra. Til sidst skulle vi gerne have et begrænset antal variationer, som vi kan gå ind og undersøge funktionelt, Og så vil vi sammenligne fra familie til familie og prøve at afdække nogle mønstre," siger Niels Tommerup.

Samtidig har forskerne et voksende kendskab til, hvordan gener og proteiner samarbejder i cellen, den såkaldte systembiologi, hvor de tror, at de vil kunne finde mutationer i funktionelt relaterede gener i familierne. Foreløbig har forskergruppen i pilotprojektet indsamlet data fra 60 familier og starter med at undersøge 300 af disse familiemedlemmer.

Jagten på sygdomsgener kan forekomme uendelig, men Niels Tommerups fascination er intakt.

"Det er et privilegium at kunne forske, at være professionel nysgerrig og at samarbejde med og møde andre mennesker fra hele verden, der har den samme nysgerrighed."