Sundhedsvidenskab > Månedens profil > Nils Billestrup

02. november 2009

Nils Billestrup

Kan vi regenerere betaceller hos diabetikere?

Én ting er sikkert. Både type-1- og type-2-diabetikere ville være godt hjulpet, hvis det var muligt at påvirke bugspytkirtlen, så den enten producerede flere betaceller eller hvis cellerne selv kunne skabe mere insulin.
Og det er netop forskningsemnet for SUNDs nye professor i betacellebiologi Nils Billestrup.

Mens Nils Billstrup gik gymnasiet fik han én af den slags lærere, der kan præge et ungt menneske resten af livet. En engageret og inspirerende underviser, der gjorde ham så interesseret i biologi, at han vidste præcis hvad han ville læse på universitet.

"Før denne lærer havde jeg ikke haft nogen interesse for faget, og der var ingen indenfor det felt i min familie," fortæller han. "Men en ældgammel og begejstret gymnasielærer ændrede det hele."

Professor Nils Billestrup på
Biomedicinsk Institut.

Det var især den biokemiske del af biologien som fascinerede den unge Nils, som uden problemer kom ind på universitet og startede sit studie. "Jeg skrev speciale med Jens Høiriis som vejleder om betaceller ude på Hagedorn forskningslaboratoriet," fortsætter han. "Her byggede jeg videre på det som laboratoriet og Jens Høiriss arbejdede med, nemlig at få betaceller til at vokse og formere sig."

For lidt insulin
Både type-1 og type-2-diabetere har det til fælles, at der bliver produceret for lidt insulin. Type-1 har stort set slet ingen betaceller, og må derfor tage et skud insulin tre-fire gange dagligt, mens type-2 ikke har nok betaceller i forhold til deres behov. "De har det, vi kalder insulin-resistens," forklarer Nils Billestrup. "Deres perifære væv så som muskler og lever skal bruge mere insulin end normalt, og mens betacellerne hos nogle individer godt kan formere sig, og lave nok insulin, så gælder det ikke alle. Og det er den sidste gruppe, som får type-2-diabetes. De har en relativ insulin mangel, mens type-1-diabetikere har en absolut insulin mangel.

Nils Billestrup gik derfor, som biokemiker, i gang med at studere betacellerne helt nede på celleniveau. Han undersøgte hvad der foregik inde i cellen, hvordan de biokemiske antenner - receptorerne - virkede, og hvad der skete, når man stimulerede betacellen med vækstfaktorer.

Hormoner, der får betaceller til at vokse
"Specialet handlede om væksthormon fra hypofysen, som faktisk kan få disse betaceller til at vokse," fortsætter Nils Billestrup. "Vi studerede dem ved at dyrke dem i petriskåle i laboratoriet, og det var så min opgave at se på de receptorer på betacellen, som væksthormonet binder til. Hvad sker der inde i cellen, når den får besked på at dele sig?"

Han blev kandidat på Hagedorn Instituttet, og rejselysten samt trangen til at komme ud og se noget nyt, førte ham derefter til Salk Institute i San Diego, Californien. "Det var et godt sted, både forsknings- og vejrmæssigt," griner Nils Billestrup, som de næste mange år studerede en helt anden type endokrine celler, nemlig hypofyseceller.

"Jeg lavede min ph.d. i vækst og udvikling af hypofysen, for dette organ laver rigtigt mange spændende hormoner, som styrer resten af kroppen, bl.a. vækst og reproduktion. Den styrer overordnet alle de andre endokrine organer. Afhandlingen så på, hvad der regulerer væksten af de celler, som laver væksthormon til resten af kroppen, og det har dengang og i dag været et fortsat tema for min forskning - vækstregulering."

Efter udlandsopholdet vendte Nils Billestrup tilbage til Hagedorn Instituttet. "Det var et godt sted at arbejde, der var stor forskningsfrihed og en meget god økonomisk opbakning fra Novo Nordisk," siger Nils Billestrup med et smil.
Hans felt bragte ham i kontakt med mange af forskerne på ikke mindst SUNDS Biomedinske Institut, og han fik med tiden lyst til at starte sin egen forskningsgruppe under lidt andre forhold end i det private erhvervsliv. På universitet kunne han samtidig bruge sine mange års erfaring fra en privat virksomhed med store projekter og forskningsgrupper baseret på stor tværfaglighed. Og den 1. oktober 2009 tiltrådte han så et professorat i betacellebiologi med særligt henblik på regenerering.

Hvad er - grundlæggende - årsagen til sukkersyge?
Forskerne er i dag ret enige om, at type-1-diabetes er en form for autoimmun sygdom, hvor kroppens naturlige forsvar uhensigtsmæssigt går til angreb på betacellerne. "Og denne lidelse begynder ofte i barndommen," fortæller Nils Billestrup. "Hvorimod type-2-diabetes viser sig senere i livet, deraf det tidligere navn 'gammelmandssukkersyge. Her kender vi de største risikofaktorer - alder og fedme. Men den direkte årsag til diabetes-2 er stadig en gåde. Kan det fx tænkes at betacellerne simpelthen bliver så gamle, at de ikke kan gendanne sig?," spørger NB, som allerede har planlagt at tage kontakt til Fakultets Center for Sund Aldring.

I dag har vi dog svært overvægtige teenagere, som får type-2-diabetes, så det er flere faktorer end alder. "Det fedt der cirkulerer rundt i blodet på svært overvægtige som fedtsyrer har måske en uheldig virkning på betacellerne," siger Nils Billestrup. "Vi ved jo i dag, at selv fedtvæv er et endokrint organ, som laver en masse hormonlignende stoffer. Dengang vi levede som jægere og samlere var det supersmart, at vi kunne lagre overskudsenergi som fedt - det var hensigtsmæssigt i tider med knaphed på føde. Derfor giver det også mening, at fedtet selv kan sende signaler til kroppen om den skal være sulten, og søge føde, eller er mæt og skal finde på noget andet at lave."

Nogle af fedtets hormonlignende stoffer har dermed gode egenskaber på organismen, som fx kan mangle hos undervægtige og anorektikere. De samme stoffer kan også gøre os mere insulinfølsomme, og give en mæthedsfornemmelse - men signalerne fungerer ikke korrekt hos de mennesker, der får type-2-diabetes.

"Så måske er type-2-diabetes mere end insulin der ikke virker," mener Nils Billestrup. "Måske er det fedtets hormonlignende stoffer, der ikke virker på fx appetitreguleringen. For hvis appetitreguleringen virkede som den skulle, så blev vi mennesker jo slet ikke overvægtige."

Er det muligt at skabe flere betaceller?
Type-2-diabetes-forskningen er ikke underligt tæt relateret til fedmeforskningen. Men der findes eksempler på type-2-diabetikere, som er normalvægtige, og på fede, som ikke får sukkersyge. Og derfor forskes der intenst i begge lidelser overalt i verden.

"Fælles for både type-1- og type-2-diabetikere er, at hvis vi kan lave flere betaceller i deres bugspytkirtler, så vil vi komme meget langt," fortæller han, og slår fast, at forskerne er begyndt at finde flere og flere lighedspunkter mellem de to sygdomme.

"Vi kan jo i dag kurere  type-1-diabetes hos nogle ved at transplantere betaceller fra en organdonor - desværre er det ikke permanent, kræver immunsuppression og det er svært at finde donorer. Det er jo en stor lettelse for de type-1-diabetikere, som selvom de tager insulin dagligt har svært ved at regulere deres blodsukker. Men det ville jo være endnu bedre, hvis vi kunne stimulere bugspytkirtlen til selv at danne flere betaceller og producere den nødvendige mængde insulin."

De genetiske komponenter i diabetes
Bugspytkirtlens funktion og antallet af betaceller varierer meget fra person til person. Det samme gælder organets evne til at reagerer på at vægten stiger. "Nogle fede kan godt opregulere antallet af betaceller, så de får den insulin de har brug for, andre kan ikke," fortæller NB. "Samtidig har man de sidste to-tre år fundet mange genetiske komponenter i type-2-diabetes. Bl.a. professor Oluf Pedersen, som for nylig modtog Claude Bernard-prisen, og hans gruppe fundet mange af de gener, hvor variationer/mutationer hænger sammen med risiko for type-2-diabetes. Og det er netop gener, som hovedsagligt er udtryk i betacellerne. Det underbygger hvad vi hele tiden har formodet - at betacellerne selv er helt centrale i risikoen for type-2-diabetes."

Nu arbejder forskerne på at forstå, hvilken rolle disse gener helt specifikt spiller for betacellerne. "Det vil være utroligt spændende at forstå, hvad de laver," fortæller Nils Billestrup. "Er det væksten af betacellerne, funktionen, deres holdbarhed?"
Han peger samtidig på, at også type-1-diabetes har en arvelig komponent, selvom ni ud af 10 nydiagnosticerede type-1-diabetikere i dag ikke har nogen familiehistorie. "Det er ikke en klassisk genetisk bestanddel," fortæller han.

Vækstfaktorer for betacellerne
Hans egen forskning fokuserer dog først og fremmest på at finde vækstfaktorer for betacellerne, og på præcist hvordan de virker. "På den måde fortsætter jeg på sin vis det arbejde jeg begyndte som specialestuderende."

Mange studier og dyremodeller peger i dag på, at hvis en persons betaceller har evnen til at opformere sig, så får personen ikke type-2-diabetes - overvægt eller ej. "Så hypotetisk set burde vi kunne stimulere betacellerne hos patienter med type-2-diabetes, så deres bugspytkirtel også danner flere celler og mere insulin. Hos type-1-diabetikere, som slet ikke har nogen betaceller, skal vi have sat gang i en regenerationsproces. Kan vi måske bruge stamceller fra bugspytkirtlen eller andre steder, og hvordan stimulerer vi dem til at blive til betaceller? Kan vi dyrke betacellerne i laboratoriet?"

Kroppens biokemiske kompleksitet
Nils Billestrup erkender dog, at det er en stor udfordring. Hele det komplekse biokemiske puslespil i kroppen, som alle signalstoffer og hormoner udgør, er langt fra klarlagt endnu. Så derfor kan det være sin sag at afdække alle de variable, der indgår i stimuleringen af bugspytkirtlen så den danner flere betaceller og mere insulin. "Det er sikkert en kombination af faktorer, og jeg tror også timingen er vigtig," fortæller han. "Mængden og koncentration af hormoner og signalstoffer, og så befinder organet sig jo også i et tredimensionelt rum, mens det bliver skabt - det bliver påvirket af signaler fra naboceller og andre steder, så det bliver en stor og spændende opgave."

Det er den ene del af Nils Billestrups forskning: Vækstfaktorer og opformering in vitro til transplantation.

"En anden forholdvis ny vinkel er at stimulere noget i patientens egen krop med vækstfaktorer," fortsætter han. "Enten bruger du de ganske få betaceller en type-1-diabetiker har eller prøver at finde en stamcelle for dem, som bare sidder og venter på at få et signal om at modnes til en betacelle. Vi skal finde faktorer, biokemiske stoffer så vi kan stimulerer den proces og sætte gang i en regeneration blandt patientens egne celler inde i kroppen."

Kan en kombination af stoffer sætte gang i regenerationen
Og det er netop kernen i Nils Billestrups nuværende forskning. "Vi kigger på nogle kombinationer af stoffer, og nogle af dem er faktisk lægemidler allerede, det gør det nemmere at få lov at lave forsøg med mennesker. Det er bl.a. væksthormon og GLP1, det fantastiske stof som Jens Juul Holst her fra SUND opdagede. Vi ved nu, at GLP1 kan generere nye betaceller i dyremodeller, og vil undersøge, om det samme gælder hos mennesker. Samtidig undersøger vi en ny familie af vækst- og differentieringsfaktorer, som tilhører en stor familie kaldet TGF-beta, der spiller en vigtig rolle i fostertilstanden, men også har effekter i den voksne organisme. Vi har fx fundet en underfamilie BMP -bone morphogenic proteins, som har meget potente, hæmmende effekter på betacellernes evne til at vokse, formere sig og danne insulin. Faktisk laver betacellerne selv disse BMP'ere, når de bliver udsat for stress af fx cytokiner - så vi vil prøve at se, om vi kan hæmme disse BMP'ere. Men det er jo en hårfin balance, for væksten af betacellerne må jo heller ikke ske ukontrolleret og helt uhæmmet, så risikerer vi at der dannes en kræfttumor." 

Nils Billestrup og hans kollegers arbejde strækker sig helt fra det molekylære, fra BMP'ere og GLP1, forbi studier af betaceller fra både mus, rotter og mennesker til klinikken i forsøget på at hjælpe diabetikere med at få regeneret og opformeret betacellerne.

"Jeg tror nogen gange at vi her i Vesten glemmer, at indtil 1920'erne, da det blev muligt at lave og give insulin, da var type-1-diabetes en dødsdom," slutter Nils Billestrup. "Og det er det desværre stadigvæk den dag i dag mange lande andre steder i verden."

Nils Billestrup holder tiltrædelsesforelæsning onsdag den 2. december, kl. 15:15, i Haderup Auditoriet på Panum Instituttet.