Sundhedsvidenskab > Månedens profil > Sten Madsbad

01. marts 2010

Sten Madsbad

Fedmeoperationer kurerer type-2-diabetes. Hvordan?

Gastrisk kirurgi får svært overvægtige til at tabe 30-40 kg i løbet af et par måneder. Endnu mere forunderligt er dog det faktum, at indgrebet kurerer diabetes-2 på under et døgn.  Hvorfor det sker, og hvilke biokemiske hormon-ændringer i kroppen, der står bag, er et af hovedemnerne i professor Sten Madsbads forskning. Han er månedens profil i marts.

Efter gymnasiet i 1965 aftjente Sten Madsbad først 18 mdrs. værnepligt. "Mens jeg var indenfor militæret tog jeg filosofikum, og den lille latinprøve," fortæller han. "Derefter begyndte jeg faktisk at læse jura. For at tjene nogle penge under studiet havde jeg meldt mig som fast vagt via Foreningen af Danske Lægestuderende - FADL. Jeg tog hurtigt et ventilationskursus, og sad vagt ved patienter, som lå i respirator. Men da jeg altid har været meget interesseret i matematik og fysik og kemi, fandt jeg allerede efter et halvt års jurastudie ud af, at det ikke var mig, men jeg tog dog eksamen i Person-, familie og borgerret. Det har jeg haft stor glæde af siden hen." '

Dengang, der var overskud af læger

Professor i medicinsk
endokrinologi Sten Madsbad

Derefter skiftede Sten Madsbad til medicin. Han var at finde i den første årgang, som blev omfattet af den Nye Studieordning af 1967 og tog lægeløftet i vinteren 1974.
"Dengang var der overskud af læger," husker han. "På det tidspunkt underviste jeg i fysiologi og via en ansat på fysiologisk institut, Ole Amtorp, lykkedes det mig at få mit første job, der blev et månedsvikariat på Kommunehospitalets 2. afdeling, et stort sted med 120 senge og 13 til 15 læger. Jeg ville gerne have en fast stilling, men det var ikke helt nemt den gang, så jeg søgte og fik forlænget vikariatet en måned ad gangen. Og så lykkedes det endelig at få en fast stilling efter nogle måneder."

I 1976 åbnede det Hvidovre Hospital, og blandt den nye stab var Sten Madsbad. "Men efter et par måneder fandt jeg, at det var ret kaotisk," fortæller han. "Det hele var i opstartsfasen og inden længe tænkte jeg, at jeg måtte et andet sted hen. Min gode kollega Henrik Kehlet foreslog så, at jeg tog en snak med overlægen på Hvidøre Hospital i Klampenborg, Christian Binder, og så rykkede jeg derud." Sten Madsbad arbejdede på det Novo-ejede hospital i fire år og brugte lejligheden til at skrive sin disputats, mens han gik i klinikken.

Disputats om type-1-diabtikeres egen insulinproduktion
"Jeg skrev om et nyt fænomen," fortæller han. "Nemlig om, hvordan type-1-diabetikere selv kan producere insulin. Novos forskningschef, Lise Heling, havde lavet en analyse af det såkaldte C-peptid, så man ad den vej kunne afgøre, hvor meget insulin patienterne selv lavede, selv om de var i insulinbehandling. I de første faser af sygdommen kan patienterne selv producere op mod 20 % af en rask persons mængde på. Enkelte patienter kan i et par uger eller måneder komme helt ud af behovet for insulin- derefter skal de igen behandles med hormonet resten af livet. Enkelte kan dog efter 5-10 år stadig selv frisætte insulin.  Om de så i virkeligheden er "rigtige" type-1'ere eller patienter med en genetisk defekt i insulinsekretionen, MODY'er, det er spørgsmål, som stadig er ubesvaret. Det skrev jeg om og belyste samtidig, hvad det betyder for patienten, selv at kunne lave insulin i forhold til den kliniske hverdag."
Da Hvidøre var førende i verden indenfor diabetes, havde hospitalet mange patienter, forsøgsrum og laboratorier og det var for Sten Madsbad et ideelt sted at skrive sin disputats. "Men efter fire år ville jeg gerne videre," husker han. "Det var noget ensformigt med kun én sygdom, specielt da der ikke var særlig meget diagnostik."

En ikke helt lige vej til endokrinologien
Da Sten Madsbad forlod Hvidøre i 1980, besluttede han sig for at blive kirurg. For at uddanne sig tilbragte han derfor 19 mdr. på Hørsholm Sygehus, og derefter en tid på Kommunehospitalets 1. Afdeling for at specialisere sig i mavetarmkirurgi.
Planen var at satse på de nye pankreas-transplantationer, som i begyndelsen af 1980'erne var ved at komme frem. Men så tog hans karriere en helt ny retning.

Han var begyndt som kursist i thorax-kirurgi på Gentofte, da de nye overenskomster meldte sig i 82 og blev indført de følgende år. "De betød, at vi ikke måtte arbejde ret meget," fortæller han. "Og når jeg ikke kunne operere, så mistede jeg interessen - så i 84 søgte jeg tilbage til medicinen."

Han fik en kursus- og uddannelsesstilling på Herlev i medicinsk endokronologi, tog sin sideuddannelse på Hillerød, og fik derefter en stilling som første reservelæge og siden som overlæge på Hvidovre.
"Så i 1992 blev jeg forenet med min gamle forskningsmakker Jannik Hilsted," fortsætter Sten Madsbad. "Og jeg har været på Hvidovre lige siden. Og det er virkelig glad for det. Det er måske heller ikke let at flytte fra et sted, når man som jeg først har fået sit forskningslaboratorium og laboranter og har fået opbygget sin forskning."

I 2002 tiltrådte han et professorat i intern medicin, og har siden 2008 holdt ét i medicinsk endokrinologi med fokus på klinisk diabetologi ved Institut for Ortopædi og Intern Medicin. 
"Nu er der halv tid til forskning og undervisning og halv tid i klinikken," fortæller han. "Det er en udfordring at forsøge at være forsker på eliteplan på halv tid, men på den anden side er det nødvendigt med tid i klinikken, for den ændrer sig hele tiden. Professoratet giver nogle frihedsgrader, så jeg er ikke bundet af at sidde i laboratoriet eller gå stuegang hele tiden."

Da GLP-1 viste sig at kunne hjælpe type-2-diabetikere
Allerede i '77 var Sten Madsbad sammen med Jens Juul Holst begyndt at studere den såkaldte inkretin-effekt. Det er hormoner, som kroppen frisætter når vi spiser, og som i høj grad øger bugspytkirtlens udskillelse af insulin, så mangler de, får man diabetes-2. "Det viste vi i 1985, men forstod på det tidspunkt ikke hvorfor," husker han. "Først troede vi, at det kun var hormonet GIP, der stod bag inkretineffekten, men så blev vi klar over, at også GLP-1 er et inkretinhormon. Og senere så vi, at det faktisk kun er GLP-1, der kan stimulere insulinsekretionen hos diabetikere."

Sten Madsbad, Jens Juul Holst og deres phd-studerende var de første i verden, som undersøgte og viste, at GLP-1 kunne bruges til at behandle type-2-diabetes.
"I 2003 kunne vi definitivt afgøre, at det virkede. Samtidig var og er vi meget interesseret i at finde ud af, hvorfor det overhovedet går galt med insulinproduktionen. Hvordan opstår defekten? Det ved vi stadig ikke. Tidligt i min karriere gik diskussionen på, om type-2-defekterne var arvelige, eller opstår som resultat af det forhøjede blodsukker. Dengang var det ikke lige til at finde svaret. Men i dag har vi en enestående mulighed for at belyse problemstillingen ved at undersøge patienter før og efter gastrisk bypass altså fedmekirurgi, hvor blodsukkeret normaliserer sig. Efter indgrebet taber de svært overvægtige sig 30-40 kg og deres type-2-diabetes forsvinder fuldstændigt. Men det mest bemærkelsesværdige er, at hos hovedparten af patienterne forsvinder diabetes allerede dagen efter indgrebet"

Fedmekirurgi kurerer type-2-diabetes
For at få en model for type-2-diabetikere var Sten Madsbad med til at opbygge gastrisk-bypass-kirurgien på Hvidovre Hospital.
"Under indgrebet skærer kirurgen maven på tværs, så mavesækken bliver mindre," forklarer han. "Og så by-passer man maden udenom resten af maven og 12-finger tarmen. En meter nede skærer man tyndtarmen over, tager det distale stykke, og sætter det op på maven. På den måde går maden ikke gennem maven og 12-finger-tarmen, men "falder" næsten direkte fra spiserøret og ned gennem tarmene. Det store spørgsmål er, hvordan dette indgreb får diabetes til at forsvinde fra den ene dag til den anden. Dagen før operationen kan patienten have brug for 100 enheder insulin. Dagen efter behøver de intet. Og da det tager et par måneder for dem, at tabe sig, er det ikke vægttabet, der får sukkersygen til at forsvinde. Det er et resultat af det kirurgiske indgreb, der ændrer tarmkanalens anatomi."

Kæmpe forskningsprojekt skal afklare, hvad der hormonelt sker med patienten
Med UNIK-midlerne og som del af et stort tværfagligt projekt, søger Sten Madsbad og hans kollegerne nu at finde svaret.
"Jeg arbejder sammen med Jens Juul Holst, Erik Richter, Bente Kiens Jørgen Wojtaszewski , Bjørn Quistorff, Jens Høiris, og Jens F. Rehfeld fra Rigshospitalet. Vi håber, at få et tættere samarbejde med Nils Billestrup og Thue W. Schwartz . Fra LIFE arbejder vi sammen med Arne Astrup og hans gruppe. Vi har et tæt samarbejde med en forskergruppe på Novo Nordisk, der også er interesserede i gastric bypass og diabetes. I samarbejde med Oluf Pedersen og Torben Hansen fra Hagedorn undersøger vi tarmbakterier før og efter kirurgi, da det har vist sig, at overvægtige har andre tarmbakterier end slanke. Hypotesen er at de overvægtiges bakterier udnytter maden dårligere, så værten optager mere energi. Tænk nu, hvis fedme til dels kan forklares ved en tarminfektion? Det ville da være interessant."

Så fra at have et mindre forskningsprojekt, er Sten Madsbads arbejde pludselig blevet et kæmpeprojekt, der kræver store administrative kræfter.

Forskerne arbejder nu systematisk med organerne
"Vi har sat et forskningsprogram op, så vi systematisk undersøger de forskellige organer før og efter operationen," fortsætter han. "Fx undersøger vi leveren, og ser hvordan den opfører sig fra operationstidspunktet og til et par dage efter operationen. Hvad sker der med sukkerstofskiftet i musklerne og insulinfølsomheden?  Hvad sker der med den insulinproducerende betacelle og alfacellerne, som producerer glukagon? Hele mavetarmsystemet har utroligt mange hormonelle signaler mellem de forskellige organer, så nu tager vi hvert organ for sig, nogle gange undersøger vi to organer samtidig, og undersøger systematisk ændringer i hormonsignalerne. Det er aldrig undersøgt lige efter operationen, og vi får beskrevet i detaljer, hvad der sker, når diabeten forsvinder. Måske er det et hormonsignal, som går op i hjernen, og derfra påvirker leverens glukoseproduktion? Forklares fænomenet ved en bedre funktion af de insulinproducerende celler? Vi får eksempelvis et stort GLP-1-respons, 10 gange større end før operationen, og da dette peptid stimulerer insulinproduktionen, så begynder patienten jo at producere mere insulin - så det kan være en del af forklaringen. 
Vi er altså aktuelt i den systematiske fase. Vi leder også efter nye molekyler og proteiner sammen med Hagedorn Instituttet og når ProteinCentret herinde på Panum kommer op i omdrejninger, vil vi også gerne have et samarbejde med dem. Så det kan gå hen og blive et meget spændende projekt, og kan give en ny forståelse af, hvorfor patienter udvikler sukkersyge."

Målet er at gøre fedmeoperationerne kunsten efter i pilleform
"Med den stigende overvægt og type-2-diabetes er der store perspektiver i vores forskning," slutter Sten Madsbad. "Projektet er samtidig et godt eksempel på samarbejde mellem klinikken og grundforskningen, og mellem private virksomheder (Novo Nordisk) og offentlige hospitaler. Gastric-bypass-forskningen er på den måde resultatet af det lange samarbejde mellem grundforskning og klinikken, som Jens Juul Holst og jeg har haft i årtier."