16. oktober 2006

Niels Skakkebæk; professor ved KU og overlæge ved Afdelingen for Vækst og Reproduktion på Rigshospitalet

Nysgerrighed og omhu bag markante resultater i fertilitetsforskning

Af Michael Sander Loua
Informationsmedarbejder

Professor Skakkebæks historie og karriere fra børnelæge til ledende ekspert på fertilitet og reproduktion er historien om forskningens fremdrift og udvikling og om samarbejde. Via undersøgelser af testikelkræft, nedsat sædkvalitet, misdannelser hos drenge har forskningen selv udlagt den vej, som i dag fører til store undersøgelser af kemikalier i miljøet og miljøets påvirkning af organismen. Drivkraften har været de huller af viden, som den årelange og omhyggelige forskning selv har blotlagt.

Det begyndte med en vævsprøve.

- Under arbejdet med min disputats om mandlig infertilitet faldt jeg over en patient, hvis vævsprøve var anderledes, fortæller professor Niels Erik Skakkebæk.

- Jeg havde fået uddannelse i at typebestemme normale celler i vævsprøver hos Professor Yves Clermont i Canada, men denne ene patient skilte sig ud, og der var ingen umiddelbar forklaring. Prøven røg i skuffen. To år senere – og efter studieophold i USA- kom en patient med samme vævstype, og nu blev min faglige nysgerrighed vakt.

- To prøver kunne ikke bortforklares som en tilfældighed, og fundene blev publiceret. Men knapt var artiklen trykt før begge patienter udviklede testikelkræft, og så faldt ti-øren: cellerne måtte være forstadier til testikelkræft. Opdagelsen, som blev publiceret i The Lancet, var kontroversiel i mange år, og blev begyndelsen til ny viden og mange artikler om mandlig reproduktion, ufrugtbarhed og testikelkræft.

- For at få input fra andre forskere arrangerede vi i 1980 en workshop om carcinoma in situ testis, CIS, som cellerne kaldes. Vi hørte bl.a. kræftforskeren Johs. Clemmesen fremlægge sine data om en dramatisk stigning i testikelkræft. I Danmark er denne kræftform i dag 3-5 gange hyppigere, end den var for et par generationer siden, og vi har verdensrekord i sygdommen. Så kraftig en stigning kan ikke forklares genetisk, den måtte være miljøbetinget. Markante ændringer i sygdomsforekomsten over en kort periode kan kun skyldes ændringer i miljøet, og derfor blev miljøpåvirkninger af testikelfunktionen vores næste forskningsområde.

- En af mine medarbejdere, Jørgen Berthelsen, viste i sin disputats, at der er sammenhæng mellem testikelkræft og nedsat testikelfunktion. Vi arrangerede derfor i 1990 et WHO-forskermøde, der satte fokus på miljø, fertilitet og testikelkræft. Fra dansk side gennemførte vi forinden, og i samarbejde med statistikeren professor Niels Keiding, en metaundersøgelse med datamateriale fra hele verden, der skulle belyse udviklingen over tid i mænds sædkvalitet. Undersøgelsen tydede på, at sædkvaliteten har været faldende gennem 50 år.

Hormonstoffer i miljøet
Kort efter skrev professor Richard Sharpe fra MRC i Edinburgh sammen med Niels Skakkebæk en hypoteseartikel om sammenhængen mellem testiscancer, sædkvalitet og hormonlignende stoffer. Disse stoffer kom således under mistanke for at være skurken i miljøets påvirkning af den dårlige sædkvalitet og den øgede forekomst af testikelkræft. Denne artikel viste sig at sætte gang i en større international debat, hvor både tilhængere og modstandere af Sharpes og Skakkebæks hypotese blandede sig.

Det næste skridt var at sammensætte en international arbejdsgruppe af absolut førende forskere, der i en uge blev lukket inde på Patienthotellet og et konferencerum på Rigshospitalet for udelukkende at koncentrere sig om at opsøge og diskutere viden på dette afgrænsede område.

- Arbejdet i gruppen bekræftede mistanken om miljøets betydning for reproduktionen, fortæller Niels Skakkebæk, men afslørede også store huller i konkret viden. Det har det efterfølgende samarbejde med professor Jorma Toppari og overlægerne Katharina Main og Niels Jørgensen rådet bod på.

- Sammenlignende undersøgelser af flere tusinde nyfødte i København og Turku, Finland, viste, at landeforskellen ikke alene gjaldt cancer, men også forekomsten af medfødte misdannelser af penis og testikler. Undersøgelserne gav også det opsigtsvækkende resultat, at de danske testikler var mindre end de finske. Og hos de voksne danske mænd fandtes en dårligere sædkvalitet.

Misdannelser
- I den videre forskning begyndte vi at rette vores søgelys mod sammenhængen mellem miljø, sædkvalitet og misdannelser med mistanke om at påvirkning af moderen under graviditeten og i drengenes første leveår kunne være skyld i problemerne, fortæller professor Skakkebæk.

Forskerne mener, at det kan dreje sig om et testiculært dysgenese syndrom (TDS), som er hyppigere i Danmark end i Finland. TDS hypotesen omfatter også testikelkræft, og de allernyeste resultater fra dr. med. Ewa Rajpert-De Meyts og ph.d.-studerende under forskningsleder Henrik Leffers viser, at CIS cellerne har egenskaber som embryonale stamceller og er formentlig direkte efterkommere af fosterets kimceller.

Modermælk undersøges
Samarbejdet med Toppari’s finske gruppe har bl.a. ført til et studie af kemikalier og pesticider i brystmælk og placenta. Undersøgelserne er ikke færdige, men det ser ud som om, at der er mere pesticid i dansk end i finsk modermælk.

- Vi har konstateret, at nyfødte danske drenge har mindre testikler end de finske, siger Skakkebæk. Det seneste studie af brystmælk tyder endvidere på, at phthalat kan påvirke af de mandlige kønshormoner i negativ retning.

I dag er der store undersøgelser i gang i mange lande, hvor man i dyreforsøg har bekræftet sammenhængen mellem miljøpåvirkninger, sædkvalitet, misdannelser. Forskningen tyder mere og mere på, at der også er en skadelig sammenhæng hos mennesker, selv om de afgørende beviser er vanskelige at fremskaffe med hensyn til de humane effekter,

Forskningsmæssigt Mekka
- Rigshospitalet er et forskningsmæssigt Mekka. På Rigshospitalet fik jeg mulighed for at oprette en selvstændig afdeling for vækst og reproduktion i 1990, og det har givet optimale muligheder for at drive klinisk-basal forskning, fortæller Niels Skakkebæk.

- Forskningen kombinerer klinikken med metoder, der anvendes i vores spermalaboratorium, hormonlaboratorium og det molekylærbiologiske laboratorium, hvor der arbejdes med celler og vævsprøver. Hormonlaboratoriets opbygning skyldes ikke mindst forskningsleder, ph.d. Anna-Maria Anderssons arbejde. Laboratoriet har i en årrække stillet analyser til rådighed for klinikere og forskere fra hele landet.

- Også i globalt perspektiv har vores afdeling unikke vilkår for forskning, fordi vi som universitetsafdeling både driver grundforskning og behandler patienter med sygdomme, som er genstand for vores forskning.

Afdeling for Vækst og Reproduktion, hvor overlæge, dr. med. og forskningslektor Anders Juul netop har overtaget styringen, har i dag ca. 6.000 konsultationer om året og er vokset fra 20 ansatte ved oprettelsen i 1990 til ca. 60 ansatte i dag, hvoraf over halvdelen er forskere.

Sammenhæng mellem patientbehandling og forskningsresultater
Niels Skakkebæk mener, at en nødvendig forudsætning for god klinisk forskning er, at patientbehandlingen er i top.

- Når den kliniske forskning møder patienten, ser vi hele billedet: Det primære sygdomsmønster, patienternes hormonspejl, deres DNA og vævsprøver og variationerne fra patient til patient, samt patienternes emotionelle reaktioner bliver til en helhed.

- Fremtidens læger skal kunne møde patienten og ikke blot stille en klinisk diagnose, de skal også kunne de molekylære mekanismer bag sygdommens opståen og fremtoning for at kunne iværksætte en målrettet og skånsom behandling. Universitetsafdelingerne og deres grundforskning har uvurderlig betydning, mener Niels Skakkebæk.

- Det er fuldstændig afgørende, at vi på universitetshospitalerne har den akademiske fødekæde og akademiske ånd fra fakultetet. Uden de tætte bånd til fakultetet ville vi heller ikke have ph.d. studerende. Samarbejdet med de unge forskere løfter den videnskabelige kvalitet. Nyudvikling inden for patientbehandling og metodeudvikling kommer jo fra den akademiske nysgerrighed og de unges ambitioner.

- Den kliniske afdeling og fakultet skal arbejde side om side, og det er min erfaring, at ansættelsen ved Københavns Universitet giver troværdighed i udlandet. Tilsvarende er patientbehandlingen ved universitetshospitalerne med til at legitimere de sundhedsvidenskabelige fakulteter.


Professor dr.med. Niels Skakkebæk er uddannet læge i 1965. Efter en speciallægeuddannelse i pædiatri blev Niels Skakkebæk professor i børnesygdomme/pædiatri i 1982. Niels Skakkebæk oprettede i 1990 sin egen afdeling og eget speciale i vækst og reproduktion på Rigshospitalet og tiltrådte professoratet i Vækst og reproduktion ved Københavns Universitet i 1999.

Professor dr. med. Niels Skakkebæk har nu rundet halvfjerds, men er langt fra færdig som aktiv forsker. Niels Skakkebæk fortsætter sit virke som professor, idet han har en forskningsaftale med Rigshospitalets Juliane Marie Center og Afdeling for Vækst og Reproduktion i yderligere tre år.