24. april 2018

Ny forskning afdækker ’stabilitetsprotein’ til behandling af kræft

Proteiner

Forskere fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research på Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet har karakteriseret et nyt protein, der er vigtigt for genetisk stabilitet i vores celler. Det kan få betydning for udvikling af nye lægemidler mod genetisk betingede sygdomme som kræft, sterilitet og for tidlig aldring.


Omkring 35.000 danskere bliver hvert år diagnosticeret med en kræftsygdom. Gennem sin levetid vil hver tredje dansker få kræft. Derfor er kræft et af de områder, hvor der forskes allermest i behandlinger.

I alle vores celler findes arvemateriale, DNA, som styrer cellens aktivitet. Hvis der opstår skader på arvematerialet, kan kræftceller udvikle sig. Derfor har mange proteiner og enzymer til opgave at stabilisere og beskytte vores DNA mod varige skader og mutationer.

Forskere fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research på Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet, har opdaget og karakteriseret et nyt protein kaldet ZUFSP. Meget tyder på, at proteinet spiller en vigtig rolle i forhold til, at vores arvemateriale er stabilt.

”Proteinet ZUFSP var fuldstændig ukarakteriseret, men så ud til at indeholde bestemte sekvenser, som vi tit finder i proteiner, som er involverede i det, der hedder DNA-skaderesponset. Desuden tyder meget på, at ZUFSP er vigtig for, at celler kan opretholde genetisk stabilitet. Fjerner vi ZUFSP kan vi se, at cellerne bliver genetisk ustabile,” fortæller forskningsleder og professor Niels Mailand.

Genetisk stabilitet er vigtig for rigtig mange aspekter af menneskelig sundhed. Det mest oplagte eksempel på en sygdom, der skyldes genetisk ustabilitet, er netop kræft, men det spiller også en rolle for blandt andet neurodegeneration, immundefekter, sterilitet og for tidlig aldring.

DNA’ets alarmsystem
Kroppens DNA-skaderespons sørger for, at skader på DNA’et bliver repareret korrekt. Det fungerer som et stort alarmsystem, der rykker ud, hver gang der kommer en skade eller en ændring i DNA’et. Blandt andet sender skaderesponset særlige molekyler med forskellige funktioner ud til DNA-skaden. Et af disse molekyler kaldes ubiquitin. De hænger sammen i kæder og kan fungere som et vejvisersignal til de proteiner, der skal reparere skaden, men de kan også standse cellevæksten indtil skaden eller fejlen repareres.

Hvis omfattende DNA-skader ikke kan repareres, er cellen normalt programmeret til at ødelægge sig selv. Men på grund af genetiske forandringer, f.eks. forårsaget af fejlagtig DNA reparation, gør kræftceller ikke altid det. I stedet deler kræftcellerne sig mange gange og kan potentielt blive til en kræftknude.

Det nyopdagede protein falder ind under en klasse enzymer, der kaldes deubiquitylerende enzymer, forkortet DUBs. Det vil sige, at deres funktion er at fjerne ubiquitinkæderne efter de har gjort deres job.

”Udover at ZUFSP ser ud til at spille en rolle for genetisk stabilitet, fandt vi uventet ud af, at ZUFSP er en DUB, som helt specifikt kan fjerne én bestemt type af de her ubiquitinkæder. Denne type ubiquitinkæde findes i områderne rundt om en DNA-skade og hiver vigtige reparationsproteiner hen til skaden,” siger forskningsleder og professor Niels Mailand.

Der findes seks kendte klasser af DUBs. Det nyopdagede ZUFSP passer ikke ind i nogle af disse klasser, og definerer derfor sin egen syvende klasse.

Det vides ikke præcist endnu, hvorfor det er vigtigt, at ZUFSP fjerner ubiquitinkæderne ved området omkring DNA-skader. Forskerne har indtryk af, at balance spiller en vigtig rolle i forhold til reparationen af DNA-skader. Hvis der er ubalance mellem de proteiner, der sætter kæderne på, og dem, der fjerner dem igen, bliver reparationen ikke udført lige så godt, som den ellers ville.

Ukendt funktion i DNA-skaderesponset
Da forskerne først fandt det ukarakteriserede ZUFSP så de, at det i høj grad opførte sig som andre proteiner, som også spiller en rolle i DNA-reparation. Mange af disse proteiner ophobes fysisk ved området omkring DNA-skader. Det samme gør ZUFSP.

”Når vi skal undersøge om et protein som ZUFSP spiller en rolle i DNA-skaderesponset, kan vi for eksempel sætte en lille markør fast på proteinet, der hedder ’green fluorescent protein’. Det lyser grønt, når vi kigger på det i mikroskopet. Hvis vi så inducerer en DNA-skade på en celle, kan vi se, at ZUFSP, der nu lyser grønt, fysisk bevæger sig hen til DNA-skaden,” siger forskningsleder og professor Niels Mailand.

ZUFSP’s bevægelse hen til DNA-skaderne tyder altså på, at proteinet udover at fjerne ubiquitinkæder, også i en bred forstand har en funktion i DNA-skaderesponset. Forskerne ved dog endnu ikke præcist, hvad denne funktion er.

Stort potentiale for lægemiddeludvikling

Selvom der endnu er mange spørgsmål, der mangles svar på, er opdagelsen af ZUFSP vigtig.

”Det er en meget basic opdagelse, vi er ude i her. Vi kan på nuværende tidspunkt sige, hvad ZUFSP er, og hvad den kan. Nu skal vi så til at prøve at forstå, hvordan det foregår på et molekylært plan, og hvad relevansen kan være rent biologisk i forhold til sygdomsudvikling,” siger forskningsleder og professor Niels Mailand.

Netop på sygdomsområdet kan ZUFSP og andre DUBs vise sig at gøre en kæmpe forskel, hvis vi ser nogle år frem i tiden.

”Der er rigtig meget fokus på drug discovery på de her DUBs. Det er et nyt pionerområde, der har et lovende potentiale for udvikling af kræftbehandlinger og anden lægemiddeludvikling,” siger han.

Studiet ” ZUFSP Deubiquitylates K63-Linked Polyubiquitin Chains to Promote Genome Stability” er publiceret i tidsskriftet Molecular Cell.

Kontakt

Professor Niels Mailand
+45 35 32 50 23
niels.mailand@cpr.ku.dk

Kommunikationsmedarbejder Mathilde Sofia Egede Andersen
+45 23 64 94 25
mathilde.andersen@sund.ku.dk