16. april 2018

Nyt studie afdækker proteinskjold mod brystkræft

Brystkræft

Forskere fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research har afdækket et nyt ”proteinskjold”, der kan hjælpe med at reparere DNA-skader og modvirke resistens mod lægemidler, der bliver brugt til behandling af bryst- og ovariekræft. Det nye studie er netop udkommet i det internationalt anerkendte videnskabelige tidsskrift, Cell.

Forskere fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research på Københavns Universitet har ved brug af avanceret teknologi – massespektrometri – afdækket proteiner, der samarbejder i netværk om at reparere skader i DNA og hæmme udviklingen af kræfttumorer i bryster og æggestokke. 

Det danske forskerteam, der er anført af professor Chuna Choudhary og professor Jiri Lukas, har med hjælp fra internationale kolleger programmeret genetisk humane celler til at markere nøgleproteiner for at se, hvilken rolle de spiller i reparationen af DNA.

Gennem analysen af såkaldte ’interaktionsnetværk af nøgleproteiner’ fik forskerne et unikt og detaljeret kort over de proteiner, der indgår i de netværk, som reparerer DNA. Til deres overraskelse fandt de også en række nye proteiner, der indgår i reparationsprocessen.

"Det fungerer lidt som at observere, hvordan brugere på sociale medier interagerer med hinanden. Ved at analysere proteiners interaktion i forbindelse med reparation af skader på DNA, kan vi både se, hvordan processen foregår, men vi får også kendskab til helt nye proteiner, der indgår i netværket”, siger Rajat Gupta, som er den første forfatter af undersøgelsen. Utilstrækkelige behandlingsformer
DNA er livets skabelon, og celler passer, plejer og reparerer sit DNA for at beskytte mod permanent skade. Fejl i de mekanismer kan være katastrofale.

Beskadiget DNA er den grundlæggende årsag til de fleste kræftformer og mutationer i genet BRCA1 spiller en afgørende rolle i udviklingen af arvelig brystkræft. BRCA-proteiner er afgørende for reparationen af beskadiget DNA, men ved mutationer i BRCA kan proteinerne ikke udføre reparationen korrekt, og det fører til udviklingen af kræft.

Risikoen for at udvikle aggressive kræftformer, hvis man er BRCA-positiv, er almindeligt kendt for at være stor. Derfor vælger flere kvinder at få fjernet begge bryster (mastektomi) som led i en forebyggende behandling. Det mest kendte tilfælde er skuespillerinden Angelina Jolie, der valgte at fjerne begge sine bryster, fordi hun var BRCA-positiv.

Gennembrud i de senere års kræftforskning har ført til nye lægemidler, kaldet PARP-hæmmere, der effektivt kurerer BRCA-positive kræftformer. Desværre udvikler stadigt flere kvinder resistens mod disse lægemidler. Forskere fra hele verden leder derfor aktivt efter nye mål til lægemidler, der kan forbedre reparation af beskadiget DNA.

Nyt proteinskjold kan forbedre kræftbehandling
Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research er førende inden for proteinforskningen og bruger store datamængder, DNA-sekventering og massespektrometriske analyser til at finde nye vigtige proteiner, der kan være mål for nye lægemidler mod en lang række sygdomme.  

Forskerne bag det nye studie i Cell har som de første afdækket et helt nyt netværk af proteiner, der spiller en afgørende rolle i reparationen af DNA-strenge i BRCA-positive kvinder. Netværket værner mod yderligere skader på beskadiget i DNA og tillader andre proteiner at reparere DNA-strengene. Forskerne har derfor givet netværket navnet ”Shieldin” – proteinskjoldet.

Forskningsresultatet giver desuden et nyt indblik i, hvordan BRCA1-defekte tumorer kan udvikle resistens over for PARP-hæmmere. Ved at forstå disse mekanismer kan læger beslutte, hvilke patienter der kan få gavn af behandlingen, og designe nye terapier til patienter, som udvikler resistens over for de her stoffer.

"Vi har fået en ny, unik indsigt i et proteinnetværk i DNA-reparationsprocessen og identificeret et nyt ”proteinskjold", som beskytter defekte DNA-ender og derved hjælper med at reparere beskadiget DNA. Shieldin påvirker også kroppens reaktionen på behandling med PARP-hæmmere. De nye resultater kan bidrage til en beslutning om, hvilken behandling en kræftpatient skal have", siger professor Chuna Choudhary.

Det næste skridt vil være at få en bedre forståelse af detaljerne om proteinnetværket, særligt hvordan Shieldin beskytter DNA, og hvordan det påvirker resistens over for PARP-hæmmere.

Forskerne er også interesserede i at finde ud af, om Shieldin kan bruges som et nyt mål for et fremtidigt lægemiddel til behandling af kræft.

Faktaboks
Brystkræft er en af de hyppigste kræftformer hos danske kvinder og hvert år diagnosticeres ca. 4.000 kvinder med sygdommen. Omkring 5-10 procent af de kvinder, som bliver ramt af brystkræft, har arvet sygdommen. I Danmark har man landsdækkende screeninger og tilbyder genetiske test for at opdage risikoen tidligt og behandle med forebyggende indsatser.

Læs studiet ”DNA repair network analysis reveals shieldin as a key regulator of NHEJ and PARP inhibitor sensitivity” i tidsskriftet Cell her.

Forskningen er gennemført på Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research på Københavns Universitet i tæt samarbejde med The United States National Institutes of Health og Cologne Universitet. Studiet er udført med midler fra Novo Nordisk Fonden. 

Kontakt

Professor Chuna Choudhary
Mail: chuna.choudhary@cpr.ku.dk
Telefon: +45 24426643