Ny enzym-opdagelse kan forbedre medicin mod kræft, diabetes og overvægt – Københavns Universitet

sund.ku.dk > Nyheder > 2018 > Ny enzym-opdagelse kan...

25. juli 2018

Ny enzym-opdagelse kan forbedre medicin mod kræft, diabetes og overvægt

Farmakologi

Nyt studie afdækker, at flere lægemidler mod hæmatologisk kræft er mindre effektive til at hæmme et særligt enzym end forventet. Samtidig har forskerne fundet nye stoftyper, der potentielt kan forbedre de eksisterende behandlinger og bidrage til nye lægemidler mod diabetes og overvægt.



Langt de fleste medicinske behandlinger er baseret på lægemidler, der hæmmer proteiners aktivitet i kroppen, så de ikke kan medvirke til udviklingen af eksempelvis tumorer, betændelsessygdomme eller metaboliske ubalancer som diabetes og overvægt.

En række anvendte lægemidler er målrettet en gruppe proteiner, de såkaldte HDAC-enzymer, der gennem de senere år har fået stor opmærksomhed blandt forskere og lægemiddeludviklere, fordi de blandt andet bidrager til kræftcellers modstandsdygtighed mod medicinske behandlinger. Ny forskning har desuden vist, at de spiller en afgørende rolle i en lang række andre sygdomme, der skyldes dysregulering af de menneskelige gener. 

En organisk-kemisk forskningsenhed på Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet på Københavns Universitet har derfor i en årrække haft indgående fokus på at undersøge alle de 11 HDAC-enzymer, som udtrykkes i menneskelige celler, for at udvikle specifikke molekyler, der kan binde sig til enzymerne og blokere deres aktivitet i kroppen.

I studiet, der netop er blevet udgivet i det anerkendte videnskabelige tidsskrift Cell Chemical Biology, foretog forskerne en lang række tests med kemisk fremstillede molekyler, der kan afdække enzymernes reaktioner og give indblik i deres funktion på molekylært niveau. Til deres store overraskelse fandt de en række nye, ubeskrevne aktiviteter for HDAC11-enzymet.

”Nu har vi virkelig fundet et ’håndtag’, der kan bidrage til opdagelsen af nye hæmmere – inhibitorer - der potentielt kan spille afgørende roller i udviklingen af behandlinger af en lang række sygdomme”, fortæller professor Christian Adam Olsen fra Center for Biopharmaceuticals på Københavns Universitet.

Studiet viser, at HDAC11 kan kløve uforudsete modifikationer, der findes på proteiners overflade. Proteiner består af lange kæder sat sammen af 20 forskellige aminosyrer i forskellige sekvenser produceret af ribosomet. Ydermere bliver proteinernes overflader efterfølgende kemisk modificeret i cellerne. Det er særlige varianter af disse modifikationer, som HDAC11 nu viser sig at påvirke. Ved at konstruere kemiske molekyler, der kan binde sig til og regulere HDAC11, kan forskerne hæmme sygdomsfremkaldende mekanismer og kroppens produktion af beskadigede celler.

Ringe effekt af godkendte lægemidler
Som led i studiet undersøgte forskerne en række af de eksisterende lægemidler til behandling af hæmatologisk kræft, herunder leukæmi og lymfoma, samt andre velkendte HDAC hæmmere. Det viste sig overraskende, at flere af de eksisterende hæmmere ikke kunne blokere den nyopdagede enzymatiske aktivitet af HDAC11.

”Det var studiets anden store overraskelse, og det kan betyde, at effekten af lægemidlerne bør revurderes med hensyn til HDAC11. Man har i lang tid troet, at mange af disse inhibitorer ramte HDAC11, men det må vi nu stille spørgsmålstegn ved. På den anden side opdagede vi potente hæmmere fra vores stofbibliotek, som vi nu kan bruge som udgangspunkt for nye kandidater med potentiale for udvikling af lægemidler”, siger Christian Adam Olsen.

Stort bibliotek med lægemiddel-mål
Studiet er baseret på omfattende tests af de 11 HDAC-enzymer. Forskerne har parallelt med internationale forskningsenheder udviklet kemisk modificerede substrater til in vitro screening af enzymernes aktivitet.

Resultaterne udgør nu et omfattende bibliotek med oversigt over de mange enzymaktiviteter, der indtræder, når HDAC’erne kommer i kontakt med forskellige proteinmodifikationer. Ved hjælp af disse data har forskerne så udviklet den første effektive måde at måle effekten af lægemidler imod HDAC11 in vitro. Det kan vise sig at være meget vigtig viden, når man fremover skal udvikle lægemidler mod en lang række sygdomme som diabetes, kræft, betændelsessygdomme og autoimmune sygdomme.

Studiet er publiceret i Cell Chemical Biology og foretaget af professor Christian Adam Olsen, ph.d. Carlos Moreno-Yruela, postdoc Iacopo Galleano og adjunkt Andreas Stahl Madsen fra Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi.

Læs hele studiet her.

Kontaktinformation
Professor Christian Adam Olsen
Tlf. +45 22 28 20 06