14. januar 2019

Proteiner - cellernes arbejdsheste

Bag om forskningen

Selvom vi skriver kostråd, laver trænings-vejledninger og trykker dagligvaredeklarationer på baggrund af vores nuværende viden om proteiner, så ved den samlede sundhedsvidenskab faktisk stadig forbavsende lidt om de små molekyler og de forunderlige måder, de holder os i live. Derfor ser forskning i proteiner ud til at kunne forbedre både diagnosticering og sygdomsbekæmpelse markant.

Proteiner

Vi taler tit om proteiner i mad og som træningssupplement, men i virkeligheden er proteiner meget mere end en del af din kost. De små molekyler er fuldstændig afgørende for din overlevelse, fordi de dagligt nybygger og genopbygger din krop.

Mange videnskabsfolk regner i dag med, at proteinforskning rummer et af de næste store kvantespring inden for sundhedsvidenskab og kan besvare nogle af de mest grundlæggende spørgsmål om menneskelig sygdom og sundhed.

Det gør man, fordi proteiner er de molekyler, der laver allermest i hele menneskekroppen – faktisk i alle levende organismer. De knokler rundt i hver eneste af dine celler for at holde dig og din krop rask, sund og levende. Og de er rigtig gode til det:

Når du trækker vejret ned i lungerne, er det proteinet hæmoglobin, der transporterer ilt gennem blodet ud til alle dine celler – inklusiv til dine muskler, så du kan bevæge dig, og til dit hjerte, så det kan slå.

Nogle hormoner som for eksempel insulin, der styrer blodsukkeret, eller oxytocin, der kan sætte gravide kvinder i gang med en fødsel, er proteiner.

Immunsystemets antistoffer, der forsvarer din krop mod bakterier og angreb udefra, er også proteiner.

Forskning i proteiner har allerede givet os nogle banebrydende svar. I dag kan man for eksempel ved at måle proteiner i en blodprøve tidligere end før opdage, om man har høj risiko for udvikle prostatakræft eller en blodprop i hjertet.

Men vi forstår grundlæggende stadig forsvindende lidt om proteinerne i vores krop. Det er derfor, der er brug for, at der bliver forsket i dem på steder som Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research (CPR) på Københavns Universitet.

Fire milliarder proteiner i én celle
En af de helt basale ting, vi endnu ikke ved om proteiner, er, hvor mange der egentlig findes.

Det er så komplekst at kortlægge, at vi faktisk ikke ved det endnu.

Professor Jesper Velgaard om antallet af proteiner

Proteiner består af kæder af aminosyrer, i de fleste tilfælde 20 forskellige slags aminosyrer. Derfor skulle man tro, at det var en overkommelig opgave at kortlægge alle proteiner. Men sådan forholder det sig langtfra.

De mest simple proteiner har et par hundreder aminosyrer, men de mere komplekse kan have tusindvis af dem. Derfor findes der i princippet uendeligt mange kombinationer af de relativt få aminosyrer, som vi har.

”Vi er sikre på, at vi i hvert fald har 20.000 forskellige proteiner, fordi vi har 20.000 gener, der skaber proteiner. Men et gen kan godt lave flere proteiner, og det samme protein kan optræde i så forskellige former, at det næsten ikke giver mening at snakke om det som det samme protein. Så alt afhængig af hvordan man definerer et protein, ville det også være fair at sige, at der findes adskillige hundredetusinder. Det er så komplekst at kortlægge, at vi faktisk ikke ved det endnu,” siger Jesper Velgaard Olsen professor og vicedirektør på Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

Proteiner skal ofte igennem processen kromatografi, inden de kan undersøges.

Men der er ikke bare mange slags proteiner, der er i det hele taget mange af dem. Kigger man på illustrationer af menneskeceller, vil det ofte ligne et stort tomrum som et akvarie, hvor molekyler som proteiner svømmer ensomt rundt.

I virkeligheden er menneskecellen et meget travlt og tætpakket rum, hvor proteiner farer utrætteligt rundt og løser opgaver. Forskning fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research indikerer, at en menneskecelle i mellemstørrelsen har fire milliarder proteiner. Proteiner der alle sammen laver noget vigtigt.

Molekylær altmuligmand
Der er nemlig en grund til, at vi har så mange proteiner. Det er dem, der foretager sig noget i kroppen. Faktisk er det nok dem, der foretager sig allermest – det er cellernes og dermed kroppens arbejdsheste.

De holder os i live på så mange forskellige måder, at det er svært at give et overblik. De kan faktisk stort set alt. Blandt meget andet kan de fungere som:

En lynhurtig håndværker, der bygger store molekyler af mindre byggesten eller skiller større molekyler ad – nogle gange flere tusind gange i sekundet.

Et fragtfirma, som transporterer andre ting rundt i kroppen. Som hæmoglobin, der transporterer ilt til musklerne.

Et skelet eller stillads, der holder sammen på celler og væv.

En dørmand og sikkerhedsvagt, der sørger for, at kun de rigtige molekyler kommer ind og ud af cellerne.

De fire kategorier gælder endda kun for de proteiner, som vi faktisk forstår. Og det er langt fra alle.

Tidligere forskning har vist, at man grundlæggende ikke forstår omkring 35 procent af de 20.000 proteiner, man er sikker på eksisterer, fordi man ikke har studeret denne tredjedel.

Dermed kan der altså være et massivt potentiale i at undersøge denne store, underbelyste del af vores proteiner. Både i forhold til sygdomsbekæmpelse og udvikling af lægemidler.

Sommetider tæller forskerne cellekolonier for at kunne vurdere effekten af et forsøg.

Statiske gener og dynamiske proteiner
For at komplicere det hele yderligere, så kan det samme protein godt udføre flere forskellige slags opgaver. De ændrer sig nemlig alt efter, hvem de lige kommunikerer med.

Efter en svingom med stoffer som sukker eller fosfat kan de pludselig have en helt anden funktion i kroppen. Det bliver på godt, videnskabelig nudansk kaldet post-translationelle modifikationer, og de ændrer altså hele tiden, hvad hvert enkelt protein laver.

Med så mange livsnødvendige opgaver, er der nødt til at være noget styring på det. Og det er der.

Hver celle og hvert protein i dem følger en opskrift, som vi til daglig kalder DNA. De gener, som vi har arvet fra vores forældre fortæller ikke kun, om vi skal have rødt eller sort hår. De rummer hele opskriften på det at være menneske.

Den samlede opskrift, alle vores gener tilsammen, kalder vi for det menneskelige genom. Men genomet eller opskriften er ikke nok i sig selv. Der er brug for nogen, der kan følge den. Og det er proteinerne, der faktisk udfører det hele.

Hvor generne er ligeså døde som kogebogen, der ligger på køkkenbordet, så er proteinerne ligeså levende som personen, der farer rundt i køkkenet og laver maden. Generne er de samme fra det øjeblik, vi undfanges, og til vi dør, mens proteinerne hele tiden ændrer sig og udfører forskellige opgaver.

Fra et genom mod et proteom
Før man kendte til proteinernes mange vigtige funktioner, fokuserede videnskaben i mange år ret ensidigt på genomet. Det var brugbart på mange måder, men hvis man fortsatte sådan, ville udviklingen gå i stå. For genomet og proteomet – som man kalder den samlede mængde af proteiner i den menneskelige celle – hænger uløseligt sammen.

Ikke desto mindre er det, i videnskabelig forstand, først for nylig, at man har rettet blikket mod proteomet. Faktisk arbejder der på Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research på Københavns Universitet en af pionéerne inden for dette felt. Professor Matthias Mann forskede i proteomet, allerede inden man fandt på, at det skulle hedde et proteom.

Proteiner er alt for små til at blive set med det blotte øje. Derfor må man visualisere dem på andre måder.

Hans tidlige, indflydelsesrige forskning har givet ham en af de mest toneangivende stemmer i verden inden for proteiner og proteomet. Hans videnskabelige artikler er citeret uhørt mange gange af andre forskere. Han står noteret for mere end 200.000 videnskabelige citationer, hvilket er flere end verdensberømte forskere som sociologen Robert Merton og økonomen Milton Friedmann.

”Vi er relativt få forskere, der har været med til at starte dette forskningsfelt. Derfor er der mange, der refererer tilbage til vores tidlige forskning.  Det positive er, at det viser, at proteinforskning er i vækst og rivende udvikling,” siger Matthias Mann.

Der er mange, der refererer tilbage til vores tidlige forskning. Det positive er, at det viser, at proteinforskning er i vækst og rivende udvikling.

Professor Matthias Mann

Når man i så høj grad har rettet fokus mod proteinerne nu, er det også fordi, at man nåede en overmætning med generne. Vi lærte at kortlægge det menneskelige genom op gennem 1990’erne, og i dag er vi blevet så gode til det, at alle og enhver med lidt penge på lommen kan få deres eget genom kortlagt.

Men det menneskelige proteom mangler man stadig at kortlægge. Og proteinerne følger genernes ordrer. Derfor rummer forholdet mellem genernes instrukser og proteinernes aktivitet nøglen til at forstå rigtig mange af verdens arvelige sygdomme.

Bedre diagnosticering med protein-kortlægning
Når forskerne kortlægger de ukendte farvande og territorier i proteomet, bruger de så avancerede metoder, at det kan minde om ren science fiction. De undersøger det fra en hel række forskellige vinkler, som tilsammen kan give en 360 graders forståelse af proteiner.

Proteiner adskilles med kromatografi, inden de føres ind i næste maskine, massespektrometeret.

Med såkaldte massespektrometre undersøger de store protein-forskelle på syge og raske celler. En del af processen består blandt andet i at varme proteinerne op, få dem på luftform og skyde dem med høj fart ind i et kammer med gas.

Når proteiner støder ind i gaspartiklerne, går de i stykker, og så får forskerne digitale aflæsninger af de små protein-stumper op på en skærm.

Her kan de kortlægge proteiner og finder ud af, hvilke proteiner der ser ud til at være mistænkeligt aktive eller inaktive i syge celler.

Det store håb er, at denne teknologi i en nær fremtid vil forudsige og diagnosticere sygdom langt tidligere og bedre, fordi man vil kunne måle efter de proteiner i patienterne, som man ved hænger sammen med sygdom – eksempelvis i en simpel blodprøve.

Facebook-proteiner
Men moderne proteinforskning kan også føre til mere end det. Forskerne kan undersøge, hvordan celler reagerer på at få sat netop de mistænkelige proteiner ud af spil, og hvordan de reagerer på at få gjort dem meget aktive. Cellen kan for eksempel pludselig få forværret sin sygdomstilstand og dø.

Ofte giver det dog ikke mening at nøjes med at kigge på proteinerne enkeltvist. Der foregår nemlig mange ting i vores celler, som ikke kan forklares af de enkelte proteiner.

Nogle gange taler proteinerne sammen i netværk, der kan sammenlignes med, hvordan mennesker agerer i netværk på sociale medier. De ændrer hinandens adfærd og tuner hinanden på forskellige måder.

Derfor laver man også helhedsorienterede netværksundersøgelser af grupper af proteiner, og hvordan de snakker sammen.

Massespektrometre er højt avanceret udstyr, og forskerne bruger dem næsten i døgndrift for at få flest mulige resultater.

Ved at undersøge signalerne i cellerne på den måde – både enkeltvist og i større netværk – kan forskerne se, hvordan sygdomme udspiller sig i kroppen helt nede på molekylært niveau.

Når forskerne har kogt deres oplysninger om proteinernes opførsel inde i cellerne ned, bruger de computere med ekstrem processorkraft til at krydstjekke dem op mod big data fra store befolkningsundersøgelser.

De kan for eksempel undersøge, hvor udbredte genetiske mutationer, der fører til et mistænkeligt aktivt protein, er i befolkningen, om menneskerne med denne mutation lider af bestemte, karakteristiske sygdomme, og om disse sygdomsbilleder kan bekræfte det, man har set på celleniveau.

Satellitbilleder på molekylært niveau
Hvis forskerne efter den lange proces stadig mener, at bestemte proteiner er interessante for givne sygdomme, kan de vælge at bruge et af de mest avancerede redskaber de har, et kryoelektronmikroskop.

Med den teknologi laver de 3D-modeller af cellernes overflade som et slags satellitbillede af en planets overflade. De steder på overfladen, hvor der er store kratere eller huller, er forskerne især interesserede i at finde frem til.

Det gør dem nemlig i stand til at lave simulationer af, hvilke molekyler der vil kunne hægte sig fast i hullerne på cellens overflade, næsten som en nøgle der glider på plads i en lås. Med den metode kan de, alt afhængig af hvilket formål de har, svække eller forstærke signaler i cellen.

De viser med andre ord, hvordan man kan manipulere med cellen og opnå den ønskede sundhedseffekt.

Det er endnu ikke alt forskningsarbejde i proteiner, der er rykket over i højteknologiske maskiner.

Finder forskerne først ud af, hvad for nogle proteiner der er for mange eller for få af i forskellige sygdomme, så kan de måle sig frem til dem og diagnosticere langt tidligere end i dag.

Hvis de derudover lærer, hvordan man direkte kan manipulere proteinerne til at opføre sig ”rigtigt og sundt”, så er potentialet i princippet uendeligt. Det vil kunne løse sygdomsmysterier, som videnskabsfolk har undret sig over i hundreder af år.

For vi er fuldstændig sikre på, at vi ikke kan overleve uden vores proteiner. Derfor har vi brug for finde ud af mere om dem og deres betydning for kroppen.

Der bliver forsket i dem, fordi de kan så utroligt meget mere end at gøre dine muskler større.

Se denne video, hvis du vil vide mere om proteiner og forskningen på Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research

Kontakt:
Pressemedarbejder Mathias Traczyk
93 56 58 35
mathias.traczyk@sund.ku.dk