4. marts 2019

Forskere opdager forsvar mod kræftfremkaldende DNA-skader

DNA og kræft

Forskere fra Københavns Universitet har fundet en særlig cellemekanisme, der beskytter mod udviklingen af skader på DNA. Opdagelsen giver enestående indsigt i kroppens naturlige forsvarsmekanisme mod DNA-skader og kan bidrage til eksisterende og fremtidige behandlinger af kræft. Studiet er netop blevet udgivet i det internationalt anerkendte videnskabelige Tidsskrift Nature Cell Biology.

Forskere fra Københavns Universitet har identificeret en særlig mekanisme i menneskeceller, der kan forhindre kræftfremkaldende mutationer, når celler deler sig i kroppen. Opdagelsen kan være afgørende i både forbedringen af eksisterende behandlinger og udviklingen af nye behandlinger mod kræftsygdomme, der opstår på grund af skader på DNA.

Det nye studie viser, at kroppen er afhængig af en naturlig forsvarsmekanisme for at mindske udviklingen af naturlige skader i vores arvemateriale. En særlig sammensætning af proteiner i cellekernen indhyller og beskytter beskadiget DNA ved at forsinke yderligere skader på den genetiske kode. Det giver et reparationsprotein i cellerne ekstra tid til at reparere læsioner i den genetiske kode. 

”Vi har fundet en særlig mekanisme i menneskeceller, der forsinker udviklingen af DNA-skade, når cellerne deler sig i kroppen. Opdagelsen forbedrer markant vores forståelse af, hvordan kroppen beskytter sig selv mod mange former for kræft”, siger centerdirektør og professor Jiri Lukas fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research på Københavns Universitet.

En særlig sammensætning af proteiner i cellekernen (lyserøde objekter) indhyller og beskytter beskadiget DNA indtil et protein kan reparere DNA-skader.

Faktaboks

Menneskekroppen består af millioner af celler, der konstant fornyer sig gennem celledeling. Alle celler indeholder genetisk information, der betinger, hvordan nye celler bliver dannet. Hvis arvematerialet gennem menneskets levetid bliver beskadiget gennem natulige fejl i celledelings-processen, kan celler mutere og udvikle sig til kræft.

Forsvar mod en indre fjende
Kræft opstår typisk på grund af skader i det menneskelige arvemateriale. Det er udbredt viden, at tobaksrøg eller ultraviolette stråler fra solen kan føre til lunge- eller hudkræft, netop fordi det skader DNA. Denne viden om kræftfremkaldende miljøpåvirkninger bidrager til mange menneskers mådeholdenhed over for rygning og beskyttelse mod solforbrænding. 

Vores viden om naturlig kræftudvikling, der opstår på grund af fejl i menneskekroppens konstante celledelinger, er dog knap så omfattende. Fejlene opstår nemlig hele tiden, og kroppen er derfor afhængig af dens evne til at reparere DNA. Den voksne menneskekrops deling af milliarder af celler stammer alle fra ét befrugtet æg, og hver dag deler en kvart million celler sig i kroppen for at genopbygge gammel eller beskadiget kropsvæv. I denne proces er der især en afgørende og risikabel fase, nemlig når en modercelle formerer sig til datterceller. Modercellen kan nemlig intetanende overføre skader på DNA til de nye celler. Cellerne indeholder således en indre fjende, der kan føre til alvorlige skader og muterende celledeling.  

Faktaboks

En modercelle deler sig og bliver to datterceller. Dattercellerne er genetisk identiske med modercellen, fordi de indeholder samme antal kromosomer.

Sidste bolværk mod udvikling af kræft
Forskerne fra Københavns Universitet har nu identificeret en særlig proces, der modvirker udbredelsen af DNA-skade fra modercelle til datterceller. Opdagelsen viser, at kroppen naturligt er udstyret med egenskaber, der kan modvirke de mutationer, der kan opstå, når celler med beskadiget DNA deler sig.

Det nye studie i Nature Cell Biology er et resultat af mange års forskning og bygger videre på et afgørende fund for otte år siden (der blev udgivet i sammen tidsskrift). I 2011 opdagede den samme forskningsgruppe, at kroppens forsvarsmekanisme mod celledeling er rodfæstet i et højt specialiseret organel - en struktur, som ligger indlejret i cytoplasmaet i cellens indre – ved navn 53BP1. Det styrer blandt andet cellers udviklingscyklus og stofskifte og spiller en markant rolle, når cellerne deler sig.

Forskerne har siden da fulgt 53BP1 på tæt hold ved at markere det med fluorescerende stof og observere det med højtavancerede mikroskoper under adskillige celledelinger. Det har gjort det muligt for første gang nogensinde at bevidne, hvordan DNA-skader bliver overført fra moderceller til datterceller. Det har været en vanskelig og tidskrævende proces og har kun kunnet lade sig gøre med den nyeste teknologi inden for moderne proteinforskning.

Forskerne kan nu afsløre, at datterceller har en usædvanlig evne til at registrere DNA-skader og mobilisere 53BP1, der indhyller og ”eskorterer” de fra modercellen nedarvede DNA-skader helt frem til et sent stadie i celledelingsprocessen. 53BP1 forsinker og timer celledelingsprocessen, så proteinreparation af læsioner på DNA kan indtræffe på præcist det rigtige tidpunkt. Denne sirlige timing er afgørende for, om cellen kan blive repareret. Det er så at sige cellens sidste chance, inden den begynder at mutere.

Illustration: Modercelle til dattercelle

Illustration: Modercellen indeholder beskadiget DNA (lille stjerne) og ved deling bliver det videreført til dattercellen. Når dattercellen bliver født, slår den særlig proteinsammensætning 53BP1 straks ring om DNA-skaden (lyserød plamage i figur) for at beskytte cellen mod yderligere beskadigelse. 53BP1 forsinker og timer celledelingsprocessen, så proteinreparation af læsioner på DNA kan indtræffe på præcist det rigtige tidpunkt. Ringen bliver gradvist mindre og forsvinder på præcis det eneste tidspunkt, hvor reparationen kan finde sted (flueben i figur). Denne sirlige timing er afgørende for, om cellen kan blive repareret.

Forskerne har samtidig fundet det molekylære værkstøjsenzym RAD52, der udfører selve reparationen af læsioner på DNA. RAD52 bør ifølge forskerne nu indgå som en central del af beredskabet af tumorhæmmende proteiner.

”53BP1 forsinker celledeling i datterceller, så reparationen af DNA-læsioner kan finde sted på det sidste redningstidspunkt. Dattercellens 53BP1 giver således kroppen en ekstra og sidste chance til at reparere den beskadigede DNA, som modercellen ikke selv kunne reparere. Vi kan nu dokumentere, at hvis denne sidste chance slår fejl, kan det ikke længere rettes, og det kan sandsynligvis føre til alvorlige sygdomme, herunder kræft”, siger adjunkt Kai Neelsen fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

Videotekst: Cellemikroskopisk billede af 53BP1’s reparation af DNA-skade i nyfødte datterceller.

Den nye viden kan vise sig at være afgørende i forbedringen af eksisterende kræftbehandlinger. For at kunne minimere bivirkningerne ved nuværende behandlinger af kræft er en bedre forståelse af celledelingens naturlige timing, beredskab mod DNA-skader og mutationer central.

”Vores studie afdækker overraskende nok, hvordan celler selv kan håndtere DNA-skader. Ved at identificere de præcise proteiner og deres processer, kan vi bygge en solid platform til udvikling af både bedre og helt nye lægemidler”, siger adjunkt Julien Spies fra Novo Nordiske Foundation Center for Protein Research.

Læs hele studiet i Nature Cell Biology her.

Læs mere om forskningsgruppen her.

 

Kontaktinformation

Kai John Neelsen, Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

T: (+45) 35 33 26 88

Kommunikationsrådgiver Andreas Westergaard

T: (+ 45) 53 59 32 80.