31. oktober 2019

Forskere finder nye signalsystemer i menneskeceller

Lægemiddelmål

En tredjedel af alle godkendte lægemidler påvirker den samme familie af receptorer: G-protein-koblede receptorer (GPCR). Nu har forskere fra Københavns Universitet og to amerikanske laboratorier udvidet det kendte netværk af stoffer, der binder til receptorerne med 19 procent.


Menneskeceller har en lang række receptorer på deres overflade. De binder forskellige molekyler og lægemidler og aktiverer dermed signaler ind i cellen, som regulerer forskellige fysiologiske funktioner. Den største – og en meget vigtig – gruppe af receptorer i menneskelige celler er de såkaldte GPCR’er.

En tredjedel af alle godkendte lægemidler påvirker GPCR’er på den ene eller anden måde. Men forskerne ved ikke, hvilke molekyler – eller ligander som de kaldes – der binder til receptoren og aktiverer et signal ved cirka en tredjedel af alle disse receptorer.

Nu har forskere fra Københavns Universitet sammen med samarbejdspartnere fra University of North Carolina at Chapel Hill og Thomas Jefferson University opdaget nye signalsystemer: fem GPCR’er der bliver aktiveret 17 ligander. Det nye studie, der er udgivet i det videnskabelige tidsskrift Cell, udvider derfor det kendte peptid-GPCR netværk fra 348 til 415 interaktioner eller med 19 procent.

”Forskere kan bruge hele deres karriere på at studere et GPCR signalsystem, fordi det terapeutiske potentiale er så stort, som man kan se på det store antal lægemidler, der påvirker den type receptor. I vores studie har vi identificeret fem nye af disse systemer. Det er med andre ord ikke noget, der sker hver dag, og det kan få stor effekt på lægemiddeludvikling,” siger leder af forskningsprojektet David E. Gloriam, professor på Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi, KU.

Tværfagligt samarbejde
Forskerne ville gerne finde peptider, der fungerer som signalmolekyler, fordi omkring 71 procent af alle kendte ligander binder til GPCR’er, og fordi de i stigende grad bliver brugt i kliniske forsøg. Peptider var altså et godt sted at starte, når man skulle lede efter nye signalmolekyler.

Potentielle peptid-ligander blev udvalgt fra samtlige proteiner i en menneskecelle, det såkaldte proteom, der består af omkring 20.000 proteiner. Forskerne fokuserede kun på dem, der bliver udskilt fra cellen, fordi peptider, der skal fungere som signalmolekyler altid bliver udskilt. Derudover sorterede de alle proteiner med en kendt funktion fra.

I forskningsprojektet brugte de derefter machine learning til at forudsige, hvilke peptider der kunne være ligander for GPCR’er. Beregninger tog blandt andet udgangspunkt i genomer fra mere end 300 arter og forsøgte at finde svar hvor ”evolutionært konserveret” peptiderne var i arterne, eller om de havde samme karakteristika som peptider i arterne.

”Ved at kombinere computerbaseret lægemiddeludvikling, farmakologi, machine learning og genomforskning har vi samarbejdet meget tæt for at kunne identificere dette nye aspekt i menneskelig biologi. Vi havde ikke været i stand til at nå så langt uden vores tværfaglige samarbejde,” siger David E. Gloriam.

Illustration til forskernes nye studie (Ella Maru Studio)

Stort terapeutisk potentiale
Forskerne udvalgte derefter 218 potentielle ligander, som de screenede op mod 21 receptorer med tre højteknologiske metoder, der kan måle hver sit aspekt af et respons fra receptorerne: fysisk omfordeling af massen i cellen, internalisering af receptoren i cellen og rekruttering af et protein, der hedder beta-arrestin. Forskerne brugte tre teknikker, fordi en enkelt kunne misse nogle af signalerne. Denne del af arbejdet havde ikke været muligt uden samarbejdet med professor Hans Bräuner-Osborne.

Denne store eksperimentelle proces krævede mere end tre års laboratoriearbejde, og til slut identificerede forskerne fem GPCR’er parret med 27 ligander. Nogle af generne, der er involveret i disse processer i cellen, er tidligere blevet forbundet til genetiske lidelser, lidelser på nervesystemet og tumorvækst.

Ifølge forskerne indikerer det, at de identificerede signalsystemer har stort potentiale som terapeutiske mål for lægemidler. De vil nu fortsætte forskningen og undersøge nærmere, hvordan systemerne fungerer og kan påvirke menneskelig biologi.

Studiet blev støttet af ERC, Lundbeckfonden og Danmarks Frie Forskningsfond.

 Se en video om den nye forskning

Læs hele studiet: “Discovery of Human Signaling Systems: Pairing Peptides to G Protein-Coupled Receptors"

 

Kontakt
Professor David E. Gloriam
+45 93 56 54 49
david.gloriam@sund.ku.dk

Professor Hans Bräuner-Osborne
+45 35 33 44 69
hbo@sund.ku.dk

Pressemedarbejder Mathias Traczyk
+45 93 56 58 35
mathias.traczyk@sund.ku.dk