03. oktober 2019

Storstilet kortlægning af proteinnetværk bag tumorvækst i lungerne

Kræft

Forskere fra Københavns Universitet har ved hjælp af højtavancerede molekylære analyser afdækket centrale proteiner i de signalveje, som kræftsygdomme bruger til at sprede sig i kroppen. Studiet skal bruges til at forbedre eksisterende kræftbehandling og udvikle nye lægemidler.


Lungekræft er den største årsag til kræftrelaterede dødsfald i verden, og hvert år bliver flere end 4.500 danskere diagnosticeret med lungekræft.

Efter syv års dybdegående analyser af signalnetværk i lungevævets celler har forskere fra Københavns Universitet som de første i verden kortlagt de netværk af proteiner, der kontrollerer de signalveje, som kræftceller bruger til at sprede sig i lungevævet.

Studiet, der netop er udgivet i det internationalt anerkendte videnskabelige tidsskrift Cell, afdækker samtidig helt nye proteinsammensætninger, der bliver aktiveret, når kræftceller muterer og bidrager til tumorvækst.  

”Vi har udviklet helt nye metoder til at kortlægge de vigtigste signaleringsnetværk i lungevæv og de proteiner, der kontrollerer spredning af cancer i lungevæv. Det har vi gjort for at forstå, hvad der reelt sker ved cancermutationer. Det kan vise sig at blive afgørende, når vi skal forbedre eksisterende behandlinger, som patienter ofte udvikler resistens i mod, og udvikle nye behandlinger, der er målrettet de nye fund af proteinsammensætninger i vævet”, siger professor Jesper Velgaard Olsen fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

Kortlægning af kræftcellers kommunikation
Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research er international førende inden for såkaldte massespektrometriske proteinanalyser, og forskerne har i dette studie brugt teknologien til at kvantificere og kortlægge signaleringsnetværket af proteiner i lungerne. De har sideløbende sammenholdt deres fund med analyser af cancermutationer fra kræftpatienter i ’big data’ databaser.

Faktaboks

EGFR (epidermal growth factor receptor) er et protein på overfladen af normale celler, som binder vækstfaktorer, der får cellerne til at dele sig. EGFR kan findes i abnormt øget mængde på overfladen af mange typer kræftceller. Det medfører, at kræftcellerne er i stand til at dele sig overdrevent.

Kortlægning er afgørende i kampen mod resistens
Flere medicinske behandlingsformer – også kendt som tyrosinkinasehæmmere - er derfor designet til at hæmme EGF-receptoren og dermed bremse aktiviteten i cellen. Uheldigvis udvikler kræftceller en resistens mod disse behandlinger og der er derfor stort behov for at gå nye vej inden for behandling af eksempelvis lunge- lever og brystkræft.

Cellers vækst og deling i væv bliver styret af et bestemt protein kaldet en receptor, der sidder i cellernes ydre membran. Den såkaldte EGF-receptor fungerer som en slags kommunikationskanal mellem miljøet uden for cellen og cellens indre. Receptoren transmitterer signaler til cellens ”maskinrum” og dikterer, hvornår cellen skal vokse eller dele sig. Ved kræftmutationer i vævet modtager cellen et fejlsignal, der fører til en konstant og uhæmmet vækst og deling og det kan udvikle sig til kræfttumorer.

Faktaboks

Tyrosinkinasehæmmer er et målrettet lægemiddel, der bruges til at blokere en særlig signalvej EGFR i kræftcellerne og dermed stoppe tumorvækst. Men ofte holder den gode effekt ikke. Efter cirka et år har særligt sejlivede lungekræftceller fundet andre måder at gro på, så mange patienter bliver resistente over for behandlingen.

Ved almindelig cellevækst modtager cellerne løbende signaler fra EGF-receptoren, der styrer, om cellen skal vokse eller forholde sig passivt. Men kræftsygdomme har en særlig evne til at udvikle nye mutationer i EGF-receptoren, der kan undvige de eksisterende kræftbehandlinger med tyrosinkinasehæmmere, der er målrettet receptoren. Det er imidlertid lykkedes forskerne at anvende ”kræftkortet” over de vigtigste proteinnetværk til at identificere en særlig mutation i EGF-receptoren, der sender et konstant signal til cellen om at vokse og dele sig uhæmmet.

Studiet viser også, at ved mutationer i vævet kan kræftceller ”rekruttere” andre proteiner, der øger kræftcellens vækstpotentiale. Ved at anvende ”kræftkortet” kan forskere fremover se, hvad der sker, når nye kræftmutationer opstår. De kan identificere både signalveje og de proteinnetværk, der indgår i spredningen af kræft.

”Proteinerne fungerer lidt som sociale netværk, hvor de kommunikerer med hinanden på baggrund af interesse og funktion. Ved at afdække deres kommunikation kan vi forstå præcist, hvad der sker, når en ny mutation forårsager ukontrolleret tumorvækst. Ved hjælp at kortlægningen kan vi i fremtiden måle og forstå, hvordan signaleringen eller kommunikationen mellem proteiner går fejl i patienter” siger lektor Alicia Lundby fra Biomedicinsk Institut og Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

Næste skridt er kortlægning af alle kræftformer
Signalmekanismerne i lungevævets celler minder til forveksling om cellekommunikation i resten af kroppens væv. Forskerne har også set nærmere på de proteinnetværk, der kontrollerer EGF-receptorer i levervæv og næste skridt er at afdække resten af kroppens væv.

Studiets resultater ligger nu offentligt tilgængeligt og kan få stor betydning for kræftforskere fra hele verden, der arbejder for at knække koden for tumorvækst inden for alle kræftsygdomme.  

Studiet er blevet til i et tæt samarbejde mellem Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, Biomedicinsk Institut og Biotech Research & Innovation Center på Københavns Universitet.

Læs hele studiet her.

Kontaktinformation

Professor Jesper Velgaard Olsen
Telefonnummer: +45 24 42 59 56
Mailadresse: jesper.olsen@cpr.ku.dk 

Lektor Alicia Lundby
Telefonnummer: +45 60 75 80 95
Mailadresse: alicia.lundby@sund.ku.dk