6. november 2019

Forskere opdager, hvordan celler kender deres fremtid og glemmer deres fortid

Stamceller

Alle celler i kroppen har samme genetiske arvemateriale. Forskellen på cellerne afhænger derfor udelukkende af, hvilke gener der bliver udtrykt eller ”tændt”. Nu har forskere fra Københavns Universitet fået ny viden om, hvordan gener bliver tændt og slukket, og hvordan celler ”glemmer deres fortid,” mens de udvikler sig til en specifik celletype i kroppen. Det nye studie er udgivet i Nature og vil få betydning for stamcelleterapi og potentielt for kræftbehandling.

Embryonale stamceller der begynder differentiering

Alle stamceller kan udvikle sig til en hvilken som helst type celle i kroppen. Mange forskere forsøger derfor at besvare grundlæggende spørgsmål, som hvad der bestemmer stamcellernes udviklingsmæssige skæbne, samt hvornår og hvorfor cellerne mister potentialet til at udvikle sig til enhver celletype.

Nu har forskere fra Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology (DanStem) på Københavns Universitet opdaget, hvordan stamceller kan miste dette potentiale og dermed ”glemme deres fortid”. Det viser sig, at de proteiner, man kalder transkriptionsfaktorer, spiller en anden rolle, end forskerne troede. I 30 år har dogmet været, at transkriptionsfaktorerne er motoren, der driver processen ved at ”tænde og slukke” for generne. Men den nye forskning, der er udgivet i Nature, afslører noget lidt andet.

”Vi troede førhen, at transkriptionsfaktorer driver processen, der bestemmer, om et gen bliver udtrykt og derfor oversat til det tilsvarende protein. Vores nye forskning viser, at transkriptionsfaktorerne i højere grad kan siges at være cellernes hukommelse. Så længe transkriptionsfaktorerne er forbundet til et gen, kan genet blive udtrykt. Men de eksterne signaler, som cellen modtager, ser ud til at bestemme, om genet bliver tændt eller slukket. Så snart transkriptionsfaktorerne er væk, kan cellen ikke længere vende tilbage til sit udgangspunkt,” forklarer Josh Brickman, professor og gruppeleder ved DanStem, Københavns Universitet.

Spørgsmålet, om hvordan en celle langsomt udvikler sig fra et stadie til et andet, er centralt for at forstå celleadfærd i multicellulære organismer. Stamcelleforskere mener, at det er enormt vigtigt, og de forsøger konstant at forfine teknikker til at udvikle stamceller til forskellige brugbare celletyper, for eksempel til at hele beskadiget væv i kroppen. Men indtil nu har det været meget svært at undersøge de signaler, der får celler til at skifte identitet, fordi det er svært at få alle de undersøgte celler til at opføre sig på samme måde.

Et protein-perspektiv

Forskerne udviklede en stamcellemodel til at efterligne cellens reaktioner på signaler. De brugte den til præcist at bestemme, hvilke begivenheder der er involveret, når gener tændes og slukkes som reaktion på signalering i stamceller. Forskerne lykkedes med at beskrive genernes udtryk, og under hvilke omstændigheder en celle kan udvikle sig i en bestemt retning, men så vælge at vende tilbage til sit udgangspunkt igen.

En del af forskningen involverede måling af, hvordan proteiner i cellen bliver ændret af fosforylering med avanceret massespektrometri. Dette var muligt gennem et vigtigt samarbejde med Jesper Olsens forskningsgruppe på Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research (CPR).

”Ved at samarbejde med Olsen-gruppen på CPR har vi opnået en særligt dybdegående beskrivelse af, hvordan proteinerne reagerer på signaler udefra,” siger Josh Brickman.

Nye svar på gamle spørgsmål

Resultaterne kommer som en overraskelse. Selvom rækkefølgen på cellernes transkriptionsprocesser ikke før kunne måles som i dette studie, så var dogmet, at transkriptionsfaktorerne udgør tænd- og sluk-knappen, der er altafgørende for transskription af det enkelte gen. Men det er altså ikke tilfældet for embryonale stamceller og måske heller ikke for andre celletyper.

”Transkriptionsfaktorer spiller stadig en nøglerolle, men de driver ikke processen, som vi troede før. Når de er tilstede, kan genet blive aflæst, og de er tilstede lidt tid, efter at genet er blevet udtrykt. Når de er væk, kan genet ikke længere blive udtrykt. Man kan sammenligne det med slipstrømmen, man kan se på himlen efter et fly. De bliver hængende lidt tid, men forsvinder efterfølgende,” siger førsteforfatter til studiet, William Hamilton, lektor ved DanStem.

Opdagelsen er først og fremmest grundvidenskabelig og rykker ved nogle af de grundlæggende antagelser i molekylærbiologi. Resultaterne er især vigtige for forskere, der arbejder med stamceller og kræftbiologi. De giver ny indsigt i, hvordan cellerne udvikler sig, og hvordan signalering involveret i cellernes udvikling bestemmer, hvornår cellerne ændrer sig, og hvornår de når til ”point of no return”. Disse signaleringsveje er ofte muteret i forskellige typer af kræft og vil derfor være værdifulde i undersøgelsen af ondartet celleudvikling.

”I forskningsprojektet fokuserede vi på signalvejen med navnet FGF-ERK, som går fra en receptor på cellens overflade og ned til DNA’et i cellekernen. Signalvejen er dårligt reguleret i mange typer af kræft, og vi håber derfor, at mange af vores data kan hjælpe til at forstå nye aspekter i kræftbiologi ved at indikere nye måder, man kan påvirke denne signalvej,” afslutter Josh Brickman.

Studiet blev støttet af Novo Nordisk Fonden, Danmarks Frie Forskningsfond, Danmarks Grundforskningsfond, the Human Frontier Science Program og Lundbeckfonden. Det involverede også et vigtigt samarbejde med professor Naama Barkais forskningsgruppe på the Weizmann Institute for Science.

Læs hele studiet: Dynamic lineage priming is driven via direct enhancer regulation by ERK” 

Læs mere på Science News.

Kontakt

Mediekontakt Naomi Dayan
naomi.dayan@sund.ku.dk
+45 23 64 90 98

Professor Josh Brickman
joshua.brickman@sund.ku.dk