20. marts 2020

Ny metode skal udnytte udbredt lægemiddels potentiale

Medicin

Det blodfortyndende lægemiddel heparin bruges over hele verden. Men de underliggende strukturer i heparin og den beslægtede gruppe sukkerarter, kaldet heparansulfat, i celler er ikke fuldt ud kortlagt. Nu har en forskergruppe ved Københavns Universitet, ledet af en nyansat forsker fra Storbritannien, Dr. Rebecca Miller, opfundet en metode til detaljeret kortlægning af denne type strukturer. Metoden har et stort potentiale og vil bidrage til afdækning af vigtige biologiske funktioner og dermed til udviklingen af nye lægemidler.


Sukkerarter såsom polysakkarider findes overalt i naturen og antages at være afgørende for, at liv kan opstå. Hos mennesker dækker de overfladen af alle celler. Især er den del af polysakkariderne, der kaldes GAGs (glykosaminoglykaner), til stede i stort omfang og er vanskelige at analysere.

GAG's af typen heparansulfat spiller en nøglerolle i forbindelse med mange biologiske funktioner, herunder betændelse, neurodegenerering og tumormetastaser. Faktisk er en speciel type heparansulfat – kaldet heparin – i øjeblikket et af de mest anvendte blodfortyndende lægemidler. Forskere forsøger derfor at kortlægge de detaljerede strukturer på heparansulfater og knytte dem til deres biologiske funktioner.

Indtil videre er det kun lykkedes at identificere nogle få strukturer, men det kan være ved at ændre sig. I et nyt studie offentliggjort i Nature Communications foretaget på Copenhagen Center for Glycomics på Institut for Cellulær and Molekylær Medicin på Københavns Universitet har Rebecca og hendes team opfundet en ny metode, der vil styrke kortlægningen af disse strukturer.

”Kortlægningen af strukturer er et centralt spørgsmål i forskningen af sukkerstoffer. Hvis vi kender strukturen, kan vi knytte det til specifikke biologiske funktioner og overveje mulige måder til at udnytte dette i udviklingen af terapeutiske behandlinger. Som det fremgår af de bredt anvendte blodfortyndende heparin, er dette enormt vigtigt og klinisk relevant for den fremtidige, potentielle anvendelse af nye heparinbaserede lægemidler mod en mangfoldighed af sygdomme,” siger Dr. Rebecca Louise Miller, forfatter til det nye studie og adjunkt ved Copenhagen Center for Glycomics.

Ny teknologi og ny EU-finansiering

Forskernes nye metode kaldes “Shotgun ion mobilitet mass spectrometry sequencing” eller SIMMS2. Teknikken anvender avanceret massespektrometri til at opdele sukkerstrukturerne i mindre fragmenter, adskille dem og tage ”fingeraftryk” af dem til sammenligning med kendte standarder. Virtuel samling af sukkerstykkerne til at skabe et billede af det originale sukker som i et stort puslespil – blot uendeligt mere kompliceret – kan for første gang kortlægge omfattende sekvenser af polysakkarider, der er store nok til at opfange de signaler, der styrer funktioner såsom antikoagulering.

”Instrumenteringen bag denne nye metode blev opfundet af virksomheden Waters Ltd i 2006 og er til rådighed for mange forskere og farmaceutiske virksomheder. Det betyder, at mange forskningsgrupper på kort tid og let kan implementere metoden og anvende den til opdagelse af lægemidler,” siger professor Jeremy Turnbull, University of Liverpool og Copenhagen Center for Glycomics, medforfatter til studiet.

GAG-teamet ved Copenhagen Center of Glycomics rapporterede for nylig om den første cellebaserede metode (GAGOme) til fremstilling af alle varianter af GAG's til afdækning af funktioner og til udvikling af terapeutisk behandling (Chen et al., Nature Methods 2018), og dette vil blive kombineret med den nye metode til sekventering af GAG-kæder. Det er håbet at kunne følge op på mange lovende terapeutiske effekter af hepariner i kræft og neurogenerative sygdomme samt bane vejen for nye anvendelser af GAG's i lægemidler.

Til at fortsætte udviklingen af SIMMS-metoden og bane vejen for nye anvendelser af GAG's i lægemidler modtog Miller og Turnbull for nylig en EU-bevilling på € 3,8 mio. til et konsortium, der også inkluderer forskere fra Freie Universität Berlin, University of Utrecht, University of Liverpool og Karolinska Institutet in Stockholm. De vil desuden anvende metoden til at forstå de strukturelle signaler i heparansulfat, der regulerer stamceller i forbindelse med behandling af Parkinsons sygdom.

Læs hele studiet i Nature Communications: “Shotgun ion mobility mass spectrometry sequencing of heparan sulfate saccharides”.

Arbejdet blev udført i samarbejde med forskere ved Freie Universität Berlin, Tyskland, og universiteterne i Oxford og Liverpool, Storbritannien.

 

Kontakt:

Adjunkt Rebecca Louise Miller
+45 35 33 18 41
rmiller@sund.ku.dk

Pressemedarbejder Mathias Traczyk
+ 45 93565835
mathias.traczyk@sund.ku.dk