22. september 2020

Coronavirus bruger heparansulfat til at trænge ind i cellerne

Coronavirus

Ny forskning fra University of California og Københavns Universitet redefinerer den kendte mekanisme til infektion, som COVID-19 bruger i menneskeceller. Det giver forskerne et nyt potentielt mål for simpel behandling med det blodfortyndende lægemiddel heparin.

Coronavirus

Coronaviruspandemien er langtfra overstået, og forskere over hele verden forsøger lige nu at få nye indsigter om virussen for at kunne stoppe eller modgå sygdommen. Nu har et internationalt forskerhold med University of California i spidsen fundet en ny måde, de potentielt kan bekæmpe virussen.

En lille gruppe danske forskere på Copenhagen Center for Glycomics på Institut for Cellulær og Molekylær Medicin ved Københavns Universitet har hjulpet deres amerikanske kolleger til at gøre opdagelsen, at coronavirus bruger specielle sukkerstofsssfer kendt som heparansulfater til at inficere menneskelige celler.

Fundet har direkte implikationer for potentiel terapeutisk behandling ved brug af afledte stoffer af heparansulfat som eksempelvis det meget udbredte blodfortyndende medicin heparin og lignende stoffer.

”Vores opdagelse er, at heparansulfat er nødvendig som co-receptor for at der kan komme en infektion. Det åbner for udvikling af en helt ny måde at behandle på, fordi der er mange måder, man kan påvirke denne interaktion direkte og dermed potentielt stoppe virussen i at inficere menneskets celler. Det kan gøres med lignende glykanstoffer som heparin eller ved at modificere udtrykkelsen af heparansulfat på celleoverfladen,” siger Thomas Mandel Clausen, der er førsteforfatter til det nye studie. Han er både besøgende forsker hos University of California og lektor på Københavns Universitet.

Ingen heparansulfat, ingen infektion

Heparansulfater er en type af sukkerstoffer, kendt som polysakkarider, med et karakteristisk sulfatmønster, der bruges af cellerne i mange biologiske reaktioner og altså også som receptor for adskillige virusser. Man vidste godt at spike-proteinet på coronavirus (SARS-CoV-2) binder sig til det menneskelige ACE2 protein for at inficere cellerne. Men i det nye studie viser forskerne, at den binding også kræver heparansulfat som en co-receptor.

Forskerne hæmmede infektion med coronavirus i menneskelige celler ved hjælp af heparin. Og når menneskelige celler blev genetisk manipuleret til ikke at producere heparasulfater, blev de ikke længere inficeret.

Thomas Mandel Clausen og den anden førsteforfatter til studiet, Daniel Sandoval, kom sammen på forskningsidéen og udførte forskningen under ledelse af den meget anerkendte forsker inden for såkaldt glykosaminoglykan-forskning, professor Jeffrey D. Esko fra University of California. Deres forskerhold er allerede i gang med at screene og optimere designet på heparinsukker-hæmmere til at behandle infektion med coronavirus.

”Disse resultater er lovende, så vi er meget optimistiske. Mange af disse stoffer er allerede klinisk godkendte til andre lidelser og kan derfor hurtigt bruges mod COVID-19 behandling,” siger Thomas Mandel Clausen.

Et af de mest udbredte lægemidler

”Mange virusser inklusiv sæsoninfluenza samt tidligere SARS- og MERS-virusser bruger glykaner som receptorer for at binde sig til menneskets celler. Og vi var overbeviste om, at det også var tilfældet med coronavirussens spike-protein. Selvom en del foreløbige resultater har peget i samme retning, er jeg glad for at vi har kunne kombinere mange ressourcer og kræfter for nu konkludere med den fornødne evidens,” siger medforfatter til studiet Zhang Yang, adjunkt på Copenhagen Center for Glycomics.

Heparin er en af de mest udbredte lægemidler i dag, hvor man bruger dets anti-koagulerende egenskaber til at forhindre blodpropper. Lægemidlet er en meget sulfateret version af heparansulfat, og de aktive komponenter er 5-6 sukkerstoffer med sulfatgrupper.

Heparins anti-koagulerende egenskaber vil måske begrænse en mulig behandling i patienter med COVID-19. Men forskerholdet viser i det nye studie, at heparin-derivater, hvor de antikoagulerende effekter blev fjernet var ligeså gode til at forhindre infektion. Heparin og dets derivater kan fremstilles syntetisk, og forskerne forestiller sig, at man er nødt til at udvikle og optimere et design af stoffet for at kunne udvikle brugbar behandling af coronavirus.

Sådan som videnskab bør være

”Vi har arbejdet dag og nat i de sidste seks måneder med særlig tilladelse til COVID-19 arbejde. Jeg er sikker på, at små molekylære hæmmere kan udvikles på baggrund af heparansulfat eller heparin. Og på at det kan blive til simple og brugbare lægemidler, der kan forebygge infektioner snart. En lignende strategi blev brugt, da man udviklede hæmmere mod sæsoninfluenza som for eksempel Tamiflu,” siger Daniel Sandoval.

”Denne forskning har været en unik oplevelse. COVID-19’s konsekvenser er forfærdelige, særligt her i Californien, hvor vi arbejder. Jeg er stolt over at have samarbejdet med sådan en talentfuld gruppe af mennesker fra mange forskellige baggrunde, som sammen bidrog til det fælles mål at bekæmpe pandemien. Det er sådan, videnskab bør være,” afslutter Thomas Mandel Clausen.

Studiet blev fra Danmark støttet af Alfred Benzon Fonden og Danmarks Grundforskningfond.

Læs hele studiet i Cell: “SARS-CoV-2 Infection Depends on Cellular Heparan Sulfate and ACE2”

 

 

Contact

Assistant professor Zhang Yang
+45 50527518
yang@sund.ku.dk

Thomas Mandel Clausen
+1 (619) 564-9824
tmc@sund.ku.dk