22. oktober 2020

Forskere løser ”protein-paradoks” forbundet til kræft-svaghed

Kræft

Forskere fra Københavns Universitet har opdaget hvordan de såkaldte MCM-proteiner hjælper med at beskytte menneskeceller mod DNA-ustabilitet, der kan forårsage alvorlig sygdom og kræft. Proteinerne kontrollerer – ud over deres rolle som molekylære motorer – hastigheden af gen-kopiering. Hvordan cellerne styrer denne hastighed har i årtier været kendt som et paradoks for forskerne.

Menneskeceller
De lysende celler i midten har ’babysitter proteinet’ MCMBP tilstede, mens de slukkede celler er genetisk manipuleret til at mangle det. Foto: Københavns Universitet

Hver eneste celle i kroppen deler sig konstant for at skabe nye celler. Det sker uden at vi overhovedet behøver at tænke over det. Hver gang en celle deler sig skal der dog en kompliceret proces til, for at de nye celler kan undgå sygdom og død.

Det mest essentielle skridt i denne proces er DNA replikation, hvor modercellens DNA kopieres ind i to datterceller. I processen skal mange molekyler samarbejde for at skabe to helt nye og identiske DNA-strenge.

I det videnskabelige tidsskrift Nature har forskere fra Københavns Universitet nu opdaget hvordan de såkaldte MCM proteiner sikrer at DNA-replikationen foregår i det rigtige tempo og undgår molekylær kollisioner, som kunne skade genomet.

Endnu mere vigtigt forklarer fundet, hvordan modercellerne instruerer dattercellerne i at holde tempoet. Sagt på en anden måde har forskerne opdaget, at cellernes evne til at fortsætte livet er bevaret i cellernes hukommelse.

”Vi har ret mange MCM proteiner i vores celler, og vi kan se dem i mikroskopet. Men i årtier vidste forskerne ikke, hvad størstedelen af dem egentlig laver. Fra et evolutionært perspektiv giver det ikke mening at opretholde et kæmpe overskud af proteiner kun som ’backup’ uden andre vigtige funktioner. Men vi har nu løst dette ’MCM paradoks’ ved at finde ud af, at alle disse proteiner faktisk har en specifik funktion,” siger Hana Sedlackova, førsteforfatter til det nye studie og ph.d.-studerende på Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

Udnyttelse af kræft-svaghed

For at forklare de nye fund bruger forskerne en trafik-analogi: Overskuddet af MCM proteiner bliver brugt af cellerne til at sænke hastigheden på DNA replikation ved at tilføje ’vejbump’ foran deres modstykker, der ’kører’ processen med DNA-replikation. Og selvom det måske kan virke upraktisk at gøre denne proces langsommere, har kroppen en meget god grund til at gøre det.

”Vores resultater viser, at de fleste MCM proteiner virker som vejbump på en travl gade. Hvis de ikke var der, ville trafikken gå for hurtigt, og ulykker kunne nemt ske. Vores studie viser, at det samme sker i cellen: Hvis MCM proteiner ikke bliver givet videre til dattercellerne, bliver DNA replikeret for hurtigt, og det kan være fatalt for cellen. Helt ligesom en bil, så mister ’replikationsmotoren’ manøvredygtighed, når den kører hurtigt,” forklarer professor Jiri Lukas, Direktør på Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

Forskerne foreslår, at deres fund potentielt kan bruges til at udnytte en svaghed i cancerceller, uddyber Jiri Lukas.

”Gennem vores arbejde har vi også fundet ud af, at MCM proteinerne har brug for en ’molekylær babysitter’ med navnet MCMBP, som beskytter dem og guider dem hen til DNA’et, hvor de kan gøre sig selv nyttige. Uden denne beskyttelse, kan vejbumpene, der sænker farten, ikke laves. Og mens DNA i raske celler kan ses som en perfekt motorvej, der tillader høj fart, så er DNA i cancerceller fyldt med huller i vejen, hvor enhver hurtig bil – eller molekylær motor – stensikkert kommer til at køre galt. Baseret på vores nye fund, er vi nu i gang med at teste, om enten genetisk eller farmakologisk fjernelse af MCMBP og dermed høj hastighed på DNA replikation, kan blive tolereret af de raske celler men være dræbende for cancerceller,” siger Jiri Lukas.

Forskerne kortlagde proteinerne og deres funktioner ved hjælp af højteknologisk udstyr som CRISPR-Cas9 og HaloTag. Med 4D billedteknologi kunne de sætte mærker på MCM proteinerne og observere, hvordan de starter i modercellen og bliver nedarvet til dattercellerne, og hvordan funktion ændrede sig uden deres ’babysitter’.

Studiet blev støttet af Kræftens Bekæmpelse og Novo Nordisk Fonden.

Læs hele artiklen ”Equilibrium between nascent and parental MCM proteins protects replicating genomes”

 

Kontakt

Professor Jiri Lukas
jiri.lukas@cpr.ku.dk
+45 23 26 82 70

Kommunikationskonsulent Mathias Traczyk
mathias.traczyk@sund.ku.dk
93 56 58 35