12. november 2020

Forskere tager 3D-billeder af protein i hjernen forbundet med alvorlig sygdom

Vejrtrækning

Små ”strømafbrydere” – man normalt kalder ionkanaler – styrer den elektriske aktivitet i den menneskelige hjerne. I et nyt studie har forskere ved Københavns Universitet og Genentech Inc. kortlagt strukturen af en ionkanal, der har afgørende betydning for normal hjernefunktion hos mennesker.

Neuroner
(Foto: Colourbox)

Elektriske impulser strømmer konstant gennem vores hjerne og regulerer aktiviteten af hjernecellerne og dermed vores krop. Disse impulser styres af ”strømafbrydere” i hele hjernen. Nogle af disse strømafbrydere hedder også ionkanaler.

Nu har forskere fra Københavns Universitet og Genentech Inc. i et nyt studie gjort det muligt at forstå en særligt vigtig ionkanal. De har foretaget en detaljeret 3D-kortlægning af natrium-lækage-kanalen, som er nødvendig for mange grundlæggende kropslige funktioner.

”Evolutionsmæssigt er kanalen (NALCN) en ældgammel ionkanal, hvilket betyder, at de genetiske koder for NALCN hos mennesker ligner koderne hos mange arter såsom mus, firben og fisk. Tidligere arbejde har vist, at laboratoriemus, der er avlet til at mangle NALCN, dør kort efter fødslen på grund af åndedrætsbesvær. Denne opdagelse gav os et indblik i den uundværlige rolle, som NALCN spiller. Ud over vejrtrækning er NALCN også involveret i reguleringen af andre vigtige kropslige processer såsom at sove og bevæge sig. Det er derfor afgørende for helbredet, at NALCN fungerer normalt,” siger Stephan Pless, professor ved Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi, og medforfatter til undersøgelsen.

Hos mennesker kan små ændringer i NALCN have voldsomme konsekvenser, lige fra udviklingsvanskeligheder til tidlig død.

”Mange patienter er ikke i stand til at kravle, gå og tale. I alvorlige tilfælde kan der være behov for sondemad samt iltforsyning om natten. Det er heller ikke ualmindeligt, at patienter lider af anfald,” siger Claudia Weidling, som har studeret effekten af NALCN-sygdomsmutationer som en del af sit ph.d.-projekt.

"Vores forskning viser, at selv diskrete ændringer i NALCN i høj grad kan påvirke proteinets funktionsevne, hvilket sandsynligvis vil påvirke den måde, hvorpå hjernecellerne kommunikerer hos disse patienter."

Et gennembrud undervejs

NALCN har pirret forskernes nysgerrighed siden 1999, men modstridende fund fra forskellige forskningsgrupper har bremset fremskridt med hensyn til forståelsen af, hvordan denne molekylære mekanisme fungerer.

”Et studie, der blev offentliggjort tidligere på året af vores gruppe, har hjulpet med at afklare noget af forvirringen. Vi fandt ud af, at NALCN ikke fungerer alene, men kræver tre 'hjælpeproteiner’ – UNC79, UNC80 og FAM155A – for at blive tændt. På baggrund af dette gennembrud fik vi omsider en mere detaljeret forståelse af NALCN’s funktion. Grupperne hos vores samarbejdspartnere, Dr. Payandeh og Dr. Ciferri hos Genentech Inc., var derefter i stand til at afbilde NALCN sammen med et af hjælpeproteinerne, FAM155A. Disse billeder er et molekylært blueprint, der hjælper os med at forstå de mange særlige træk ved NALCN, ” siger Han Chow Chua, Adjunkt i Stephan Pless forskningsgruppe.

For eksempel arbejder FAM155A sammen med NALCN på den måde, så en del af hjælpeproteinet sidder oven på ionkanalen, der blokerer den typiske ’pathway’ for lægemidler, der er målrettet mod beslægtede kanaler.

”Vi har forsøgt at blokere NALCN med adskillige kemikalier, lige fra neurotoksiner til bedøvelsesmidler, men til ingen nytte. Det er, som om naturen har fundet en måde til at hjælpe NALCN med at modstå angreb fra disse kemikalier. Vi mener, dette er grunden til, at terapeutisk behandling mod NALCN er så udfordrende. Men med denne nye 3D-information ved hånden er det måske muligt at udvikle medicin til NALCN-relaterede lidelser i fremtiden,” forklarer Han Chow Chua.

Forskningen i Pless-gruppen er finansieret af Carlsbergfondet, Danmarks Frie Forskningsfond, Lundbeckfonden og Novo Nordisk Fonden.

Læs hele undersøgelsen: “Structure of the human sodium leak channel NALCN”

 

Kontakt

Stephan Pless
+45 23 64 90 66
stephan.pless@sund.ku.dk
 

Kommunikationskonsulent Mathias Traczyk
93 56 58 35
Mathias.traczyk@sund.ku.dk