19. januar 2021

Forskere udvikler lovende metode til at opdage nye kræftlægemidler

Kræft

De såkaldte HDAC-enzymer i menneskeceller er mål for en håndfuld kræftlægemidler på grund af deres evne til at påvirke, hvordan gener udtrykkes. Nu har forskere fra Københavns Universitet udviklet en ny måde til at kortlægge, hvordan enzymerne virker på molekylært niveau. Den nye metode kan også hjælpe med at identificere mere præcise, mulige kræftlægemidler i et højt tempo.

Microarray
Microarray slides som forskerne bruger til at undersøge enzym-interaktioner (Foto: Carlos Moreno Yruela)

Alle cellerne i menneskekroppen har de samme gener. Men hvordan generne udtrykkes bestemmer, om en celle bliver til en hjernecelle eller en levercelle. Genernes udtryk spiller ofte også en stor rolle i udviklingen af sygdomme.

Interaktionen mellem histon-proteiner og enzymer kendt som HDAC’s er en mekanisme der bidrager til hvordan generne udtrykkes. Disse enzymer hjælper cellen med at dele sig og udvikle sig, hvilket også er grunden til at de udgør mål for kræftmedicin: Når man hæmmer enzymerne, stopper kræftcellerne med at dele sig og vokse yderligere.

Selvom de er mål for klinisk godkendt medicin, så kender forskerne ikke alle detaljerne omkring, hvordan de virker i cellen. Nu har forskere fra Københavns Universitet udviklet en ny metode, der vil hjælpe med at lave om på det.

”Vi har vist i detaljer, hvordan disse enzymer interagerer med proteiner omkring vores DNA, og vores metode giver en ny måde at identificere mulige kræftlægemidler meget hurtigt. I studiet viser vi, at metoden fungerer: Vi fremstillede et peptid, der påvirkede de helt rigtige dele af den menneskelige celle gennem de samme mål som kræftlægemidler gør i dag,” siger Carlos Moreno-Yruela, postdoc på Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi.

Umodficeret peptid havde effekt

HDAC’s er en gruppe af 11 forskellige enzymer, hvilket betyder, at hvis man påvirker dem alle på en gang med ikke-selektiv medicin, vil det påvirke mange vigtige processer i kroppen. Det kan også være med til at forklare nogle af bivirkningerne ved klinisk godkendt HDAC-hæmmende kræftmedicin.

”Vores nye detaljerede indsigt i enzymernes interaktioner giver os håb for udviklingen af mere specifikke HDAC-hæmmende lægemiddelstoffer. Der er gode indikationer på, at vi kan udvikle mere sofistikerede stoffer til fremtidig kræftbehandling med færre bivirkninger, ” siger professor Christian Adam Olsen.

Carlos Moreno

Postdoc Carlos Moreno Yruela tilføjer HDAC-opløsning til microarray slides (Foto: Joana Daradoumis)

I studiet brugte forskerne selv metoden til at identificere et peptid, som de fremstillede i større mængder og testede på menneskeceller. Og resultaterne var nøjagtig, som de havde håbet på: HDAC’s blev også hæmmet i levende celler.

”Vi var overraskede over at se en så stor effekt ved et ikke-optimeret peptid i cellerne. Normalt ville man introducere en række modifikationer til at optimere dets egenskaber. Men dette, næsten fuldstændig naturlige peptid havde en virkelig potent effekt, som understeger potentialet af vores opdagelse,” siger Christian Adam Olsen.

Forskerne håber nu at kunne bruge metoden til at identificere lovende lægemiddelkandidater, som kan gå videre til præ-kliniske forsøg.

Læs hele studiet: “Hydroxamic acid-modified peptide microarrays for profiling isozyme-selective interactions and inhibition of histone deacetylases” i Nature Communications.

 

Kontakt:

Professor Christian Adam Olsen
+45 22 28 20 06
cao@sund.ku.dk

Kommunikationskonsulent Mathias Traczyk
93 56 58 35
mathias.traczyk@sund.ku.dk