2. september 2021

Akutte hjertefejl kan skyldes dødelig kombination

FORSKNING

Hidtil har det været et mysterium, hvorfor nogle mennesker lever et helt normalt liv indtil en potentielt dødelig hjertefejl. Nu fremlægger forskere fra Københavns Universitet en mulig forklaring i en mikroskopisk modifikation af et protein, der kan få en bestemt genetisk mutation til at stoppe hjertet. Opdagelsen kunne betyde et fremskridt med hensyn til fremtidig diagnose og lægemidler.

Hjerte
Foto: Robina Weermeijer/Unsplash.com

Da den fodboldspilleren Christian Eriksen faldt om under EM, blev verden pludseligt og brat bevidst om akutte, uforklarlige hjertefelj.

Eriksen blev stabiliseret, men han er ikke den eneste, der har oplevet en sådan episode. Akutte hjertefejl tegner sig for mindst 15 procent af alle dødsfald i den vestlige verden. Men i det store og hele er det fortsat et mysterium, hvorfor nogle mennesker kan leve et helt normalt liv, indtil de pludselig falder om.

I en ny undersøgelse giver forskere fra Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi indsigt i fænomenet ved hjælp af ny teknologi.

”Vi ved, at nogle af disse hjertefejl sker på grund af en funktionsfejl i et bestemt protein i cellemembranen hos hjerteceller. Proteinet kaldes hjertets natriumkanal, og det er grundlæggende ansvarlig for at holde vores hjerte i gang. Men vi har hidtil ikke vidst, hvorfor proteinet – efter at have fungeret normalt i årevis – pludselig holder op med at virke. I vores undersøgelse viser vi, at nogle tilfælde af akutte hjertefejl ikke alene skyldes den genetiske mutation i membranproteinet, som man oprindeligt havde tænkt, men at det i stedet er en forudsætning, at både mutationen og en nærliggende fosforylering er til stede,” siger professor og gruppeleder Stephan Pless.

Fosforylering er en proces, der modificerer proteinet og derfor kan ændre dets funktion. Det sker hele tiden, forklarer Stephan Pless, da ethvert protein konstant ændres frem og tilbage ved hjælp af en række forskellige kemiske forbindelser. Fosforyleringsprocessen kan for eksempel udløses af stress eller sygdom, og forskerne opdagede, at modifikationen også påvirker reaktionen på klinisk anvendte lægemidler.

Kombinationen af den genetiske mutation og den kemiske modifikation kan så gøre proteinet ikke-funktionelt, hvilket får hjertet til at stoppe med at slå.

At designe et protein

For at afprøve hypotesen brugte forskerne en ny teknologi til at manipulere proteinet ved hjælp af kemiske modifikationer, som i dette tilfælde er fosforylering. At bygge proteinet op fra bunden ville nemlig være ”stort set umuligt med nutidens teknologi,” forklarer Stephan Pless.

I stedet er forskerne i stand til at indføre korte syntetiske aminosyresekvenser, der indeholder mutationer og/eller modifikationer i proteinet, hvilket gjorde det muligt for dem at undersøge fosforyleringens funktion i kombination med mutationen af proteinet.

”Tidligere var problemet, at vi ikke forsøgsmæssigt kunne kontrollere, hvor meget fosforylering der foregår, fordi det er den celle, der indeholder proteinet, som til enhver tid selv vil regulere fosforyleringsniveauet. Men med den nye teknologi kan vi selv beslutte, om vi vil have 0 procent eller 100 procent fosforylering, så vi kan undersøge virkningerne af denne særlige modifikation med og uden den specifikke genetiske mutation, og det førte os frem til denne forklaring,” forklarer ph.d.-studerende Hendrik Harms.

”Teknologien gør det muligt for os for første gang faktisk at studere en mutation med en nærliggende fosforylering, som enten er der eller ikke er der. Det kunne vi ikke gøre tidligere og bestemt heller ikke uden hjælp fra professor Lucie Delemotte ved Kungliga Tekniska Högskolan i Stockholm, der brugte computersimuleringer til at observere detaljerne i proteinets struktur, med og uden mutationen samt med eller uden fosforylering,” siger postdoc Iacopo Galleano.

Opdagelsen kan danne grundlag for yderligere forskning i, hvilken rolle modifikationer spiller for hjertecelleproteinerne, og hvordan de reagerer på lægemidler.

Læs hele studiet 'Functional cross-talk between phosphorylation and disease-causing mutations in the cardiac sodium channel Nav1.5' her.

Studiet er støttet af Danmarks Frie Forskningsfond og Lundbeckfonden.

Kontakt:

Professor Stephan Pless
+45 23 64 90 66
stephan.pless@sund.ku.dk

Journalist Søren Thiesen
+45 30 20 10 46
s.thiesen@sund.ku.dk