Overraskende stort netværk af proteiner får hjertet til at slå
Første kortlægning af hjertets vigtige ion-kanaler viser et overraskende stort netværk af proteiner. Den forståelse er første skridt mod mere præcis behandling til patienter med hjerterytmeforstyrrelser.
Hver eneste gang vores hjerter slår, skal der et komplekst sammenspil til. Her er de elektriske strømme, der styrer hjertets sammentrækning og pumper blod ud i kroppen, helt grundlæggende.
Dykker man dybere ned i, hvordan de elektriske strømme får hjertet til at pumpe, støder man på de smarte, såkaldte ion-kanaler. Ion-kanaler er små kanaler i hjertet. De sørger for, at lede og regulere de elektriske strømme, der styrer hjertets sammentrækning.
Men dykker vi endnu dybere ind i hjertet, så er forskernes forståelse begrænset. Rundt om ion-kanalerne findes der andre proteiner, der er vigtige for, hvordan ion-kanalerne fungerer. Men det ved vi ikke særligt meget om - før nu.
Med et nyt studie af musehjerter bliver vi nu klogere. Forskere har nemlig kortlagt protein netværkene for de 13 vigtigste ion-kanaler i hjertet. Lederen af studiet er professor MSO Alicia Lundby fra Biomedicinsk Institut.
”Der er mere end 800 proteiner i det samlede netværk. Vi har skabt et kort over, hvilke proteiner der er del af ion-kanalernes netværk,” siger Alicia Lundby og tilføjer:
”Jeg blev virkelig overrasket over, hvor mange proteiner der er i netværkene af de ion-kanaler, vi har undersøgt. Man kan tænke på proteinnetværk lidt på samme måde som sociale netværk. Vi mennesker indgår i sociale netværk, og vores handlinger påvirkes af de mennesker, vi omgås. Tilsvarende påvirkes funktionen af ion kanalerne af de proteiner, de er i netværk med,” siger Alicia Lundby.
Kortlægningen er grundlæggende for at forstå, hvordan hjertets funktion kan reguleres og dermed lave den helt rigtige hjertemedicin til mennesker, hvis hjerter ikke slår, som de skal - også kaldet hjerterytmeforstyrrelser. Lidelserne kan i sig selv være svære at leve med og kan desuden føre til risiko for hjertestop.
”Vi vil gerne forstå, hvilke proteiner der er vigtige for ion kanalernes funktion. Vi mener, at en sådan indsigt vil bidrage med vigtig viden i forhold til at identificere nye mål for lægemidler indenfor behandling af hjerterytmeforstyrrelser. Et første skridt i den retning er, at identificere de proteiner der danner netværk med ion kanalerne og dernæst at prioritere proteinerne i netværkene i forhold til deres funktionelle indflydelse,” siger Alicia Lundby.
Molekylær fiskestang
Alicia Lundby og hendes kollegaer har arbejdet med hjertevæv fra mus. De har ved hjælp af såkaldte antistoffer hevet specifikke ion-kanaler og deres netværk ud af hjertevævet for at undersøge dem.
”Antistoffer er molekyler, der kan genkende og binde proteiner med høj specificitet. Vi har brugt antistoffer som binder specifikt til ion-kanalerne som findes i hjertet. Man kan bruge antistoffet lidt som en slags molekylær fiskestang til at fiske ion-kanalerne og deres proteinnetværk ud af vævet,” forklarer Alicia Lundby.
Efter forskerne hev ion-kanal netværkene ud af hjertevævet, brugte de teknikken massespektrometri til at analysere, hvilke proteiner der var i prøverne.
”Det var et stort arbejde at lave kortlægningen af ion kanalernes netværk. Men det er et endnu større arbejde at forstå de funktionelle betydninger af proteinerne. For at prioritere blandt netværkets proteiner brugte vi information fra store genomiske undersøgelser, hvor vi kender til steder i genomet, der er vigtig for hjerterytmen,” siger Alicia Lundby.
Ved at sammenkoble den genetiske viden med informationen om proteiner i ionkanalernes netværk, kunne forskerne prioritere, de proteiner der så ud til at have den største betydning for ion-kanalerne.
Ikke hverdagskost at finde nye proteiner, der påvirker ion-strømmene i hjertet
Forskerne undersøgte ti af proteinerne i dyremodeller og kunne derefter bekræfte at lige præcis de ti proteiner er vigtige for den elektriske strøm i hjertet. De fandt desuden ud af at to af de proteiner de undersøgte specifikt påvirker den ion-kanal i hjertet, der leder natriumstrømmen.
”Natriumstrømmen er altafgørende for vores hjertes evne til at slå, og at finde to ukendte interaktionspartnere for den, er faktisk ret stort,” siger Alicia Lundby og fortsætter:
”Som basalforsker er det stort for os i sig selv at finde nye proteiner, der påvirker ion-kanal-strømmen. Men derudover er natrium-kanalen et meget vigtigt farmakologisk mål, som man bruger i behandlingen af hjertepatienter.”
De vigtigste strømme i hjertet er natrium-, kalium- og calciumstrømmen. Der findes mange forskellige ion-kanaler. Men hjertet har én primær ion-kanal, der leder natriumstrømmen.
Alicia Lundby understreger, at der er brug for mere forskning, for at komme tættere på at udvikle ny hjertemedicin til patienter, der lider af hjerterytmeforstyrrelser.
”Vi har brug for en dybere mekanistisk forståelse af, hvordan de to proteiner påvirker kanalens funktion. Vi har fundet dem, og vi har vist, at de direkte påvirker kanalens funktion, men vi ved stadigvæk ikke, præcis hvordan de gør det.”
Alicia Lundby og hendes kollegaer er allerede gået i gang med nye forsøg med de to proteiner.
Læs "Outlining cardiac ion channel protein interactors and their signature in the human electrocardiogram" i Nature Cardiovascular Research.
Kontakt
Professor MSO Alicia Lundby
alicia.lundby@sund.ku.dk
+4560758095
Journalist og pressemedarbejder Liva Polack
liva.polack@sund.ku.dk
+4535325464