Forskere finder appetit- og fedmeregulerende celler i hjernen hos mus

Selvom hjernestammen er kendt for at spille en nøglerolle i forbindelse med fedme, kender man med få undtagelser ikke de specifikke hjerneceller, der har indflydelse på reguleringen af vores vægt.

Det er nu lykkedes forskere ved Københavns Universitet at identificere nogle af disse celler ved at foretage en kortlægning af genekspressionen af celler i den nedre hjernestamme hos mus og holde disse data op mod menneskelige genvarianter, der er kendt for at disponere mennesker for fedme. I deres undersøgelse fandt forskerne, at nogle af de cellepopulationer, som de identificerede i den nedre hjernestamme, allerede er mål for nye og lovende lægemidler mod fedme.

”Vi ved, at hjernen spiller en stor rolle i energireguleringen, men bortset fra enkelte iøjnefaldende eksempler – overvejende i hypothalamus – mangler vi indsigt i, hvilke celler der er ansvarlige. Men med disse nye indsigter kan vi begynde at ændre på dette,” siger lektor Tune H. Pers fra Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research (CBMR) ved Københavns Universitet, der sammen med sit forskerhold og samarbejdspartnere har udgivet resultaterne i Nature Metabolism.

Den tiltagende globale udbredelse af fedme har fremskyndet arbejdet med at finde effektive lægemidler. Forskning tyder i stigende grad på, at hjernen spiller en vigtig rolle i reguleringen af vores appetit og vægt. Især genforskning har vist, at genetiske risikovarianter forbundet med fedme er tæt på gener, der overvejende udtrykkes i hjernen.

Profilering af musehjerneceller hjalp med at identificere hjerneceller, der spiller en rolle i forbindelse med fedme

I samarbejde med forskere fra Novo Nordisk satte Tune H. Pers og ph.d.-studerende Mette Q. Ludwig sig som mål bedre at forstå, hvilke celler i den nedre hjernestamme, der styrer energibalancen.

Først behandlede de overvægtige mus med nogle af de mest effektive lægemidler mod fedme, der efterligner hormonet GLP-1, kaldet GLP-1-receptoragonister, som hjælper med at regulere appetitten. Forskerne undersøgte, hvordan stofferne ændrede genekspressionen i forskellige områder af hjernen og identificerede et specifikt område i hjernestammen – kaldet area postrema – som var mest påvirket.

Derefter fokuserede de på postremaområdet og de nærliggende områder, som sammen kaldes det dorsale vagale kompleks. Ved hjælp af detaljerede encellede sekventeringsværktøjer kortlagde de 25 særskilte populationer af neuroner inden for dette område. To populationer med receptorer for GLP-1 udtrykte gener, der er kendt for at reducere appetitten. Andre udtrykte receptorer for hormonet amylin, som lægemiddelvirksomheder allerede nu udforsker som et muligt middel mod fedme.

Deres næste trin var at oprette et celleatlas, hvor de katalogiserede forskellige cellepopulationer i henhold til de gener, som cellepopulationerne udtrykte. De foretog herefter krydsreferencer mellem dette atlas og kendte genetiske varianter, der er forbundet med fedme hos mennesker. De fandt ud af, at cellepopulationer, der udtrykte receptorer for GLP-1 og amylin, også udtrykte gener, der er knyttet til fedme.

”Vi var overraskede over, hvor godt vores tilgang, som er baseret på encelleprofilering af musehjerner, faktisk tillod os at identificere sandsynlige relevante cellepopulationer for menneskelig fedme,” siger Mette Q .Ludwig.

Et løfte om objektiv og datadrevet videnskab

For at teste ideen indgik de i et samarbejde med professor Martin G. Myers fra University of Michigan med henblik på at udføre eksperimenter med genetisk modificerede rotter, hvor de specifikt aktiverede de neuroner, der har amylinreceptorer. Rotternes fødeindtagelse blev signifikant reduceret, hvilket bekræftede deres hypotese om, at disse neuroner undertrykker appetitten.

”I forbindelse med dette arbejde identificerede vi primært hjernecellepopulationer, der allerede er mål for lovende nye lægemidler mod fedme. Jeg er dog overbevist om, at vi kan bruge vores datadrevne tilgang i løbet af de næste par år til at identificere yderligere hjernecellepopulationer, der potentielt spiller en nøglerolle i forbindelse med vægtregulering,” siger Tune H Pers.

Forskningen giver ny indsigt i, hvordan anti-fedme medikamenter virker, ved at identificere de celler, de aktiverer i hjernen. Resultaterne er bemærkelsesværdige, da forskerne brugte avancerede datavidenskabelige metoder til objektivt at se på mange områder og cellepopulationer i hjernen snarere end forsøge specifikt at validere foruddefinerede hypoteser.

Læs hele studiet 'A genetic map of the mouse dorsal vagal complex and its role in obesity’ her.

Kontakt

Lektor Tune H. Pers
tune.pers@sund.ku.dk
+45 35 33 57 55