Forskere skruer op for kalorieforbrændingen i det brune fedt

Cellerne i menneskekroppen modtager hele tiden beskeder fra deres omgivelser gennem receptorer på overfladen. Disse beskeder har form af molekyler – eller ligander – som fysisk binder til receptorerne, der efterfølgende oversætter beskederne til signaler inde i cellen. Netop dette kommunikationssystem i kroppens celler er det mest almindelige mål for de lægemidler, vi bruger i dag.

En lille gruppe af disse receptorer ser imidlertid ud til at fungere uden at være afhængig af en ligand. Man ved stadig ikke, hvilken biologisk rolle denne gruppe af receptorer spiller.  Nu har forskere på Københavns Universitet opdaget, at netop sådan en receptor, GPR3, har en ”indbygget” ligand og derfor ikke behøver et eksternt signal for at virke.

Forskerne gjorde denne opdagelse, mens de søgte efter nye måder at aktivere brunt fedts enestående kalorieforbrændende egenskaber på. De fandt ud af, at signaler inde i de brune fedtceller øgede antallet af GPR3 receptorer på cellens overflade, hvilket resulterede i en vedvarende sukker- og fedtforbrænding inde i fedtcellerne.

Studiet er netop offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Cell. Resultaterne tyder på, at fedtceller muligvis har mere styring over deres egen aktivitet end hidtil antaget, hvilket åbner for nye tilgange til behandling af svær overvægt.

”På grund af den globale krise med svær overvægt bliver der brugt rigtig mange kræfter på at finde nye metoder til sikkert at udnytte brunt fedts kalorieforbrændende egenskab. At vi identificerer sådan en unik receptor som GPR3, der tydeligvis rummer et uudnyttet medicinsk potentiale, er stort i sig selv. Men at vi samtidig ser et helt nyt paradigme for regulering af receptorer, gør det til noget helt særligt”, forklarer lektor Zach Gerhart-Hines fra Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research på Københavns Universitet.

Sikker kalorieforbrænding i det brune fedt har været en hurdle

Det brune fedts uovertrufne evne til at forbrænde kalorier gør det til et attraktivt fokus i forbindelse med stofskifterelaterede sygdomme som diabetes og svær overvægt. Det brune fedtvævs kalorieforbrændende funktion bliver naturligt aktiveret, når mus og mennesker udsættes for kolde temperaturer, men forskere har haft svært ved at efterligne denne effekt på en sikker måde ved hjælp af medicinske præparater.

Traditionelt tilskrives aktivering af brunt fedt en type af receptorer som kaldes ”beta-adrenerge receptorer” eller ”fight-flight receptorer”. Selvom aktivering af disse receptorer på den ene side kan øge kalorieforbrændingen i mennesker, kan det også på den anden side lede til alvorlige bivirkninger som forhøjet hjerterytme og forhøjet blodtryk.

 GPR3 beskytter mus mod svær overvægt

Forskerne gik derfor tilbage til tegnebrættet for at finde en måde at aktivere det brune fedt på på den samme sikre måde som ved kuldepåvirkning. De udsatte mus for kulde, screenede receptorerne på celleoverfladen og fandt en drastisk stigning i produktionen af GPR3 receptorer. De fandt desuden, at fedtcellerne selv var i stand til at sende et molekylært signal inde i cellen, hvilket udløste den store produktion af GPR3 receptorer.

Derefter genmodificerede forskerne mus til at have et øget antal GPR3 receptorer på de brune fedtceller. Det viste sig, at disse mus var resistente mod at udvikle overvægt, på trods af at de fik en diæt med masser af kalorier. Sammenlignet med kontrolgruppen forbrændte de mere energi, udviklede mindre fedtdepoter og var bedre i stand til at kontrollere deres blodsukker-niveau.

Endnu mere opsigtsvækkende var det, at et øget antal af GPR3 receptorer i brune fedtceller modvirkede udviklingen af stofskiftesygdomme i ældre mus, der allerede havde udviklet svær overvægt.

”Ved genetisk at øge GPR3 niveauerne kunne vi reducere musenes kropsvægt og fuldstændigt stabilisere deres blodsukker. GPR3 aktiverer de brune fedtceller til at fungere som en slags afløb for kulhydrater og fedtstoffer fra blodet”, siger ph.d.-studerende Olivia Sveidahl Johansen, førsteforfatter til det nye studie.

En mere sikker aktivering af brunt fedt?

Den nye opdagelse tyder på, at man ved at øge produktionen af GPR3 i menneskets brune og hvide fedtceller kan booste kalorieforbrændingen. Eksisterende lægemidler, der udnytter overfladereceptorer, fungerer hovedsagligt ved at efterligne et naturligt signalmolekyle i kroppen. Dette kræver at patienten kontinuerligt tager sin medicin for at opretholde aktiveringen af receptoren.

GPR3 har imidlertid en ”indbygget ligand”, som holder den konstant aktiv. Og netop dette forhold åbner for nye medicinske behandlingsmuligheder herunder genterapi i relation til svær overvægt. For at udforske dette potentiale, indgik forskerne i et samarbejde med kolleger fra University of Bonn og ETH Zurich med henblik på at producere virus, der kunne øge GPR3-niveauet i det brune fedt hos mus. De fandt ud af, at en enkelt dosis af virussen kunne booste kalorieforbrændingen signifikant i en hel måned.

”Vi vil nu, med hjælp fra vores fantastiske kolleger i Danmark og udlandet, fortsætte med at undersøge nye muligheder for at udnytte GPR3’s egenskaber i medicinsk sammenhæng - særligt i forhold til fedtvæv og stofskiftesygdomme. Ud fra et bredere perspektiv håber vi endvidere, at vores resultater vil inspirere til yderligere udforskning af GPR3 og lignende receptorer i andre typer væv i kroppen og i forhold til andre sygdomme”, siger lektor Zach Gerhart-Hines.

Forskningen er primært støttet af European Research Council, Danmarks Frie Forskningsfond og Novo Nordisk Fonden. Projektet involverede flere danske universiteter, hospitaler, KU-spinout-virksomheden Embark Biotech Aps samt forskere fra flere universiteter i Sverige, Tyskland, Østrig, Schweiz, Holland, Storbritannien og USA.

Læs hele studiet hos Cell: Lipolysis drives expression of the constitutively active receptor GPR3 to induce adipose thermogenesis

Kontakt

Kommunikationsrådgiver Peter Stanners
+45 93 50 94 59
peter.stanners@sund.ku.dk